心脏病发作后接种流感疫苗对未来心血管预后的影响研究 (IAMI)
心肌梗死后的流感疫苗接种（IAMI 试验）：一项基于国家血管造影和血管成形术登记的多中心、前瞻性、随机对照临床试验
背景。 一个多世纪以来，人们一直怀疑流感与心血管疾病之间存在因果关系。 可以想象，流感可能会促进斑块破裂，增加在斑块不稳定中起核心作用的细胞因子，并触发凝血级联反应。 因此，注册研究、病例对照研究和一些小型随机试验（所有临床终点的效力都不足）表明，呼吸道感染后急性心肌梗死 (AMI) 的风险增加，并且已确定的患者中风和 AMI 的风险增加。接种流感疫苗后，心血管疾病似乎有所减少。 2015 年 5 月，Cochrane 审查得出结论，流感疫苗接种可能会降低心血管死亡率和心血管事件，但先前研究中的偏倚和不一致结果需要更高质量的证据来证实这些发现。 在心血管疾病中进行流感疫苗随机试验的高成本和低商业利益阻碍了这一进程。
客观的。 目的是记录流感疫苗接种是否可以预防 AMI 患者或极高危稳定性冠状动脉疾病患者的心血管事件和死亡。
方法。 人群：4400 名患有 ST 段抬高 (STEMI)、非 ST 段抬高心肌梗死 (NSTEMI) 或极高风险稳定型冠状动脉疾病的患者使用 RRCT 设计以 1:1 的比例随机分配，并通过登记和电话进行随访. 干预：流感疫苗接种。 对照：安慰剂（生理盐水）。 结果：主要终点是 1 年内死亡、心肌梗死和支架内血栓形成的复合终点。 瑞典所有 7 所大学医院和 5 所综合医院、丹麦的 4 所大学医院和 1 所综合医院、挪威的 1 所专业心脏中心、捷克共和国的 2 所大学医院、苏格兰的 6 所医院、1拉脱维亚的大学医院和孟加拉国的 2 家医院。 次要终点是到 1 年的全因死亡时间、到 1 年的心血管死亡时间、到 1 年的支架血栓形成时间、到 1 年的血运重建时间、到 1 年的心肌梗死时间、到 1 年的心血管死亡时间、新的心肌梗死或支架内血栓形成（首次发生）至 1 年，至中风时间，包括 TIA 至 1 年，至因心力衰竭再入院的时间至 1 年，至至因心律失常住院的时间至 1 年或住院时间（如果信息可用）。 从假设生成的角度来看，我们的目标是通过登记处对患者进行超过 1 年至 5 年的随访。 该试验已获得瑞典伦理委员会系统（Dnr 2014/264）和医疗产品管理局（EudraCTnr -2014-001354-42）的批准。
观点。 如果在这项前瞻性试验中能够证明临床益处，流感疫苗接种可能成为心血管疾病患者的一种重要的新型住院治疗，并且随之而来的直接和间接社会收益将是深远的。
研究概览
详细说明
研究治疗的名称：流感疫苗（VaxigripTetra，赛诺菲巴斯德 MSD）。
研究标题：心肌梗塞后的流感疫苗接种（IAMI 试验）。
研究中心：瑞典、丹麦、挪威、苏格兰、捷克共和国、拉脱维亚和孟加拉国的多达 35 个中心。
计划研究时间：2016-2020年（流感季节）。 通过登记处进行到 2025 年的长期跟进。
发展阶段。 第四阶段。
目标：在一项基于 SCAAR 和 SWEDEHEART 平台以及参与国家其他国家注册（如果有）的多中心、前瞻性、随机注册的对照临床试验中，比较流感疫苗接种和安慰剂在减少未来死亡和主要不良心脑血管方面的作用心肌梗死或稳定性冠状动脉疾病风险极高且未来心血管事件风险增加的患者的事件。
方法：在知情同意后，患者在冠状动脉造影/PCI（或入院，仅限孟加拉国）后 72 小时内以 1:1 的方式随机分配至流感疫苗接种组或安慰剂组。
科目数目：4 400
主要终点：1 年内出现全因死亡、新发心肌梗死或支架内血栓形成（首次发生）的参与者人数。 这些数据将从国家健康登记处、电话采访和医院记录中获得。
次要终点
- 1 年内全因死亡的参与者人数（关键次要结果）
- 直到 1 年发生心肌梗死的参与者人数（关键次要结果）
- 1 年内支架内血栓形成的参与者人数（关键次要结果）
- 直到 1 年发生心血管死亡的参与者人数（关键次要结果）
- 直到 1 年进行新血运重建的参与者人数
- 直到 1 年发生心血管死亡、新发心肌梗死或支架内血栓形成（首次发生）的参与者人数
- 中风参与者人数，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 至 1 年
- 因心力衰竭住院至 1 年的参与者人数
- 因心律失常住院至 1 年的参与者人数
- 每个参与者的住院时间（如果有信息）
通过电话和登记信息进行跟进：将使用国家健康登记（如果有）、电话访谈和医院记录对终点进行跟进。 接种疫苗后 7 天，将要求患者返回邮资已付的标准问卷，以评估是否发生了任何不良事件。 主要和次要终点的随访也将在 350±10 天后通过护士电话与患者或一级亲属进行电话联系。 所有事件都将由独立的临床终点委员会裁定。
质量保证（注册）。 在拥有国家 PCI 登记处的国家/地区，必须登记所有接受 PCI 的患者。 作为例行登记职能的一部分，所有登记数据在参与国定期得到验证。 将根据特定的研究监测计划监测研究中心。 数据检查是所使用的注册表的一部分，并使用预定义的规则来确保范围和与注册表中其他数据字段的一致性。 通过将数据与医疗记录进行比较，源数据验证是例行登记维护的一部分。 注册数据和医疗记录之间的总体一致性 >95%。
标准操作程序：在开始临床试验之前，所有中心都将召开电话/网络启动会议，介绍研究、研究程序和文件。 第一次现场访问将在中心将一些患者纳入研究时进行。 在研究期间，监查员将与参与部门定期联系，以确保试验按照方案和适用的监管要求进行。 监查员还将向调查员提供信息和支持。 监测访问的次数将受到限制，除非没有出现具体问题，否则监测的主要部分将通过定期检查数据库中的数据质量来集中进行。 此外，签署的知情同意书和 AE 表格的日志将传真给申办方以供后续跟进。 监测员将根据基于风险的监测审查源文件，以验证与 CRF 中记录的研究数据的一致性。 在监测访问、可能的审计和检查期间，调查人员和其他负责人员必须在场，并应为这些过程投入足够的时间。 患者招募状态是连续的（工作日每 24 小时更新一次）并将在试验网站上提供。
不良事件报告：不良事件的登记将在知情同意后开始，并在接受研究药物治疗后开始，并一直持续到患者在冠状动脉造影/PCI 手术后出院，直至流感疫苗接种后至少 7 天。 两个治疗组将使用相同的时间限制。 如果在此时间范围内发生任何不良事件，将告知患者联系研究者或研究护士。 接种疫苗后 7 天，将要求患者返回邮资已付的标准问卷，以评估是否发生了任何不良事件。
AE 是患者或临床研究受试者服用药物产品时发生的任何不良医学事件，不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与药物（研究）产品的使用暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否与药物研究产品相关。
作为现有疾病症状的医学事件，确实代表该疾病的恶化，或 PCI 程序在本临床试验中未定义为 AE。 此外，因治疗前情况而选择性住院不是 AE，也不是预期的疫苗接种反应，例如但不限于发红、肿胀、疼痛、发烧和发冷。 不报告的 AE 也是定义为研究终点的那些。 IEC 将在 1000 名患者后评估安全性。
严重不良事件 - SAE：
严重不良事件 (SAE) 是指在任何剂量下发生的任何不良医学事件或影响：导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院患者的住院时间、导致持续或严重的残疾或无行为能力、是先天性异常或分娩效应，其他重要的医疗事件。
因现有住院患者住院疾病而住院或延长且确实代表该疾病恶化，冠状动脉造影/PCI 程序以及与研究药物无关的其他事件将不会报告为 SAE。
疑似意外严重不良反应 - SUSAR：
必须对所有严重不良事件 (SAE) 进行意外评估以及是否与药物相关。 意外不良反应的定义是一种不良事件，之前没有记录或报告。
如果负责的研究者判断 SAE 与药物有关且出乎意料，则必须立即将其报告给申办者，申办者负责向监管机构和伦理委员会报告 SUSAR。 反应是否符合预期将根据 SPC 进行评估。
评估严重程度。 对于所有不良事件，无论是严重的还是非严重的，研究者都必须对严重程度进行评估。 关系应根据以下定义进行分类。
- 轻度：知道体征或症状，但容易耐受且不影响日常活动。
- 中度：不适足以干扰日常活动。
- 重度：无法进行正常的日常活动。
与研究药物的关系。 研究者将根据他/她的意见判断不良事件是否与研究治疗相关。 关系应根据以下定义分类：
可能的：不良事件，可能是由于使用药物引起的。 时间关系具有暗示性（例如 由去挑战证实）。 另一种解释不太可能，例如 伴随药物，伴随疾病。
可能：不良事件，可能是由于使用药物引起的。 另一种解释，例如 伴随药物，伴随疾病，尚无定论。 时间关系合理；因此，不能排除因果关系。
不太可能：更可能有替代解释的不良事件，例如伴随药物、伴随疾病或时间关系表明因果关系不太可能。
不良事件和严重不良事件的报告程序：本研究将仅报告不被视为预期体征和症状且与 STEMI 或 NSTEMI 或研究药物的已知副作用相关的不良事件和严重不良事件。 定义为研究终点的事件（例如 全因死亡、新发心肌梗死或支架内血栓形成）不会作为不良事件报告。 这意味着由患者报告并由研究者观察到的其他临床体征和症状，以及研究者认为与实际诊断相关的意外症状，将在疫苗接种后 7 天内报告。
SUSAR 报告程序：如果负责的研究者判断 SAE 与药物有关且意外，则必须在一个工作日内向申办者报告该事件。 该文档将采用 CIOMS 表格 (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i)。 然后申办者负责向监管机构和伦理委员会报告 SUSAR。 发起人还负责向所有参与研究的研究者提供信息。
- 导致死亡或被判断为危及生命的 SUSAR 必须在申办者收到事件通知后 7 天内报告给监管机构和伦理委员会。 必须在 15 天内向当局提交完整的报告。
- 未导致死亡或危及生命的 SUSAR 必须在申办者收到事件通知后 15 天内报告给监管机构和伦理委员会。 必须尽快向当局提交一份完整的报告。
年度报告：安全报告，包括整体安全评估和所有报告的 SUSAR，将每年提交给监管机构，并在伦理委员会提出要求时提交。
样本量：对于随机接受安慰剂的个体，全因死亡、新的 AMI 或支架内血栓形成的 1 年主要终点的综合估计为 10.0%（预期生存概率为 0.9）。 对于稳定性冠状动脉疾病患者，我们对来自总 AMI 队列的 11761 名个体的 SCAAR 数据进行了分析，并确定了与 NSTEMI 患者具有相同 1 年心血管事件（死亡或 MI）风险的患者亚组或 STEMI。 在对接受冠状动脉造影/PCI 且具有至少一项附加风险标准的 ≥75 岁个体应用丰富标准后 - 既往心肌梗死、既往 PCI（除了当前 PCI）、既往 CABG、糖尿病、当前吸烟或估计肾小球滤过率 (eGFR) <40 ml/min 主要复合终点的风险经计算与 STEMI 和 NSTEMI 患者相当（死亡和 AMI 为 9.3%，并假设支架内血栓形成的风险至 1 年为0.2% 总计主要复合终点的风险为 9.5%）。 在 5% 的双侧显着性水平下，研究人员计算出需要 386 个事件才能具有 80% 的统计功效来检测流感疫苗接种组主要终点减少 25%，对应的风险比为 0.75。 根据这一估计，每个研究组需要 2186 名患者，功率计算使用 STATA 版本 11（美国德克萨斯州大学城）。 为了控制退出和从一组到另一组的交叉（两者在 TASTE 中都可以忽略不计），将包括 4400 名患者。
统计分析：根据意向治疗原则对结果进行分析。 事件发生时间终点组间的差异将通过对数秩检验进行评估。 对于主要终点，患者将在 1 年时截尾；其他时间点的分析将以类似的方式处理。 将使用 Kaplan-Meier 方法显示和计算生存概率。 将使用 Cox 比例风险模型计算研究组之间具有 95% 置信区间的风险比 (HR)，如果违反比例风险假设，将计算时间依赖性 HR，并对分层变量、中心和 STEMI/NSTEMI 进行调整。 研究组之间的差异将根据适当的原始量表或对数量表使用未配对的 t 检验进行评估。 将使用 chi-2 趋势检验或 Mann-Whitney U 检验评估序数变量，并使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验来检验比例之间的差异。 将使用 5% 的双侧统计显着性水平，估计值将以 95% 的置信区间呈现。
将首先对主要终点及其组成部分进行亚组分析。 事件数据的所有亚组分析将使用具有因素治疗、亚组和治疗-亚组相互作用的比例风险模型进行，并将以具有 95% 置信区间和相互作用 p 值的组内风险比呈现。 主要亚组分析将侧重于 STEMI 和 NSTEMI 人群以及三个流感季节中每个季节的干预效果，目的是评估每个亚组的效果。
中期安全性分析：在纳入前 1000 名患者后最多 3 个月内，独立终点委员会 (IEC) 将监测研究终点。 要评估的变量是全因死亡、新发心肌梗死和支架内血栓形成。 如果其中一种治疗策略在 0.001 α 水平上对全因死亡时间、新发心肌梗塞或支架内血栓形成的复合时间显示出统计学显着性，则将强制提前终止研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Aalborg、丹麦
- Aalborg University Hospital
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Aarhus、丹麦
- Aarhus University Hospital
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Copenhagen、丹麦
- Rigshospitalet, University of Copenhagen
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Copenhagen、丹麦
- Bispebjerg Hospital
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Odense、丹麦
- Odense University Hospital
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Dhaka、孟加拉国
- National Heart Foundation and Research Institute (NHFH)
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Dhaka、孟加拉国
- National Institute of Cardiovascular Diseases (NICVD)
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Riga、拉脱维亚
- Pauls Stradins Clinical University Hospital
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Oslo、挪威
- LHL-sykehuset Gardermoen
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Brno、捷克语
- St. Anne University Hospital
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Praha、捷克语
- University Hospital Kralovske Vinohrady
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New South Wales
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Sydney、New South Wales、澳大利亚
- Blacktown Hospital
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Göteborg、瑞典
- Sahlgrenska Sjukhuset
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Jönköping、瑞典
- Jönköping Hospital
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Karlstad、瑞典
- Karlstad central Hospital
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Linköping、瑞典
- University Hospital Linköping
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Lund、瑞典
- Skånes universitetssjukhus
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Stockholm、瑞典
- Karolinska University Hospital
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Stockholm、瑞典
- Danderyds Sjukhus
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Stockholm、瑞典
- Stockholm South General Hospital
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Umea、瑞典
- University Hospital Umeå
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Uppsala、瑞典
- Uppsala University Hospital
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Västerås、瑞典
- Centrallasarettet
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Aberdeen、英国
- Aberdeen Royal Infirmary
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Dundee、英国
- Ninewells Hospital
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Edinburgh、英国
- Royal Infirmary of Edinburg
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Glasgow、英国
- Golden Jubilee National Hospital
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Glasgow、英国
- Hairmyres Hospital
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Fife
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Kirkcaldy、Fife、英国
- Victoria Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 诊断为 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 或
- 诊断为非 STEMI 或
- 接受血管造影/PCI 且至少有一项额外风险标准的 75 岁以上稳定型冠状动脉疾病患者
和
- 最终的冠状动脉造影/PCI（孟加拉国站点可选）。
- ≥18 岁的男性或女性受试者。
- 书面知情同意书。
排除标准：
- 在当前流感季节接种流感疫苗或预计在当前流感季节接种流感疫苗。
- 用于除心肌梗塞以外的某些适应症的流感疫苗接种适应症。
- 对鸡蛋严重过敏或以前对疫苗有过敏反应。
- 怀疑发热性疾病或急性持续感染。
- 对 Vaxigrip 的活性物质或成分或任何残留物过敏，例如鸡蛋（卵清蛋白或鸡蛋白）、新霉素、甲醛和 octoxinol。
- 具有可能导致免疫反应降低的内源性或医源性免疫抑制的受试者。
- 无法提供知情同意。
- 年龄在 18 岁以下。
- IAMI 试验中的先前随机化。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：药物：流感疫苗
标准流感疫苗作为深度皮下注射给药，每位受试者一次。
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其他名称：
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安慰剂比较：药物：安慰剂
生理盐水作为深皮下注射给药，每位受试者一次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 ICD-10 代码，死亡、新发心肌梗塞或支架内血栓形成（首次发生）的参与者人数。
大体时间：1年
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全因死亡、新发心肌梗死或支架内血栓形成（首次发生）的复合终点时间。
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 ICD-10 代码，患有中风/短暂性脑缺血发作的参与者人数。
大体时间：1年
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将记录中风/短暂性脑缺血发作的时间。
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1年
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根据 ICD-10 代码，因心力衰竭住院的参与者人数。
大体时间：1年
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将评估因心力衰竭住院的时间。
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1年
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每个参与者的住院时间。
大体时间：仅与基线时的住院时间有关。现实的时间框架：直到 2 周
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通过电子健康记录进行评估。
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仅与基线时的住院时间有关。现实的时间框架：直到 2 周
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参与者人数：心血管死亡、新发心肌梗死或支架内血栓形成，根据 ICD-10 代码对每个诊断分别进行评估。
大体时间：1年
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心血管死亡、新发心肌梗死或支架内血栓形成的复合终点将作为单独的次要终点报告。
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1年
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参与者人数：根据 ICD-10 代码的心血管死亡。
大体时间：1年
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心血管死亡将作为一个单独的关键次要终点报告。
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1年
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接受新血运重建的参与者人数
大体时间：1年
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指数住院后的计划外血运重建
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1年
|
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参与者人数：根据 ICD-10 代码死亡。
大体时间：1年
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死亡将作为单独的关键次要终点报告。
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1年
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参与者人数：根据 ICD-10 代码的新心肌梗塞。
大体时间：1年
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新的心肌梗死将作为一个单独的关键次要终点报告。
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1年
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参加人数：支架内血栓形成。
大体时间：1年
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支架内血栓形成将作为单独的关键次要终点进行报告。
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1年
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参与者人数：根据 ICD-10 代码的心律失常。
大体时间：1年
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心律失常将作为单独的次要终点进行报告。
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1年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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超过 1 年评估的主要和次要结果
大体时间：5年
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这些结果将仅被视为探索性的。
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5年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Clar C, Oseni Z, Flowers N, Keshtkar-Jahromi M, Rees K. Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 5;2015(5):CD005050. doi: 10.1002/14651858.CD005050.pub3.
- Frobert O, Gotberg M, Angeras O, Jonasson L, Erlinge D, Engstrom T, Persson J, Jensen SE, Omerovic E, James SK, Lagerqvist B, Nilsson J, Karegren A, Moer R, Yang C, Agus DB, Erglis A, Jensen LO, Jakobsen L, Christiansen EH, Pernow J. Design and rationale for the Influenza vaccination After Myocardial Infarction (IAMI) trial. A registry-based randomized clinical trial. Am Heart J. 2017 Jul;189:94-102. doi: 10.1016/j.ahj.2017.04.003. Epub 2017 Apr 18.
- Frobert O, Gotberg M, Erlinge D, Akhtar Z, Christiansen EH, MacIntyre CR, Oldroyd KG, Motovska Z, Erglis A, Moer R, Hlinomaz O, Jakobsen L, Engstrom T, Jensen LO, Fallesen CO, Jensen SE, Angeras O, Calais F, Karegren A, Lauermann J, Mokhtari A, Nilsson J, Persson J, Stalby P, Islam AKMM, Rahman A, Malik F, Choudhury S, Collier T, Pocock SJ, Pernow J. Influenza Vaccination After Myocardial Infarction: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Circulation. 2021 Nov 2;144(18):1476-1484. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057042. Epub 2021 Aug 30.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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