Estudo sobre o efeito da vacinação contra influenza após ataque cardíaco no futuro prognóstico cardiovascular (IAMI)

Nome do tratamento experimental: Vacina contra influenza (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Título do estudo: Vacinação contra influenza após infarto do miocárdio (ensaio IAMI).

Centros de estudo: Até 35 centros na Suécia, Dinamarca, Noruega, Escócia, República Tcheca, Letônia e Bangladesh.

Período de estudo planejado: 2016 - 2020 (temporada de gripe). Acompanhamento de longo prazo até 2025 por meio de registros.

Fase de desenvolvimento. Fase IV.

Objetivos: Em um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado com base nas plataformas SCAAR e SWEDEHEART e outros registros nacionais (se disponíveis) nos países participantes para comparar a vacinação contra influenza e placebo na redução de morte futura e eventos adversos cardíacos e cerebrovasculares graves eventos em pacientes com infarto do miocárdio ou com doença arterial coronariana estável de risco muito alto e risco aumentado de eventos cardiovasculares futuros.

Metodologia: Após consentimento informado, os pacientes são randomizados de forma 1:1 para vacinação contra influenza ou placebo até 72 horas após angiografia coronária/ICP (ou internação hospitalar, apenas em Bangladesh).

Número de disciplinas: 4 400

Endpoint primário: O número de participantes com morte por todas as causas, um novo infarto do miocárdio ou trombose de stent (primeira ocorrência) até 1 ano. Esses dados serão obtidos de registros nacionais de saúde, entrevistas telefônicas e registros hospitalares.

Pontos de extremidade secundários

• O número de participantes com morte por todas as causas até 1 ano (desfecho secundário chave)
• O número de participantes com infarto do miocárdio até 1 ano (desfecho secundário chave)
• O número de participantes com trombose de stent até 1 ano (desfecho secundário chave)
• O número de participantes com morte cardiovascular até 1 ano (desfecho secundário chave)
• O número de participantes com uma nova revascularização até 1 ano
• O número de participantes com morte cardiovascular, um novo infarto do miocárdio ou trombose de stent (primeira ocorrência) até 1 ano
• O número de participantes com AVC, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) até 1 ano
• O número de participantes com internação por insuficiência cardíaca até 1 ano
• O número de participantes com internação por arritmia até 1 ano
• Duração da internação hospitalar por participante (se houver informações disponíveis)

Acompanhamento por telefone e informações de registro: O acompanhamento dos endpoints será realizado usando registros nacionais de saúde (se disponíveis), entrevistas por telefone e registros hospitalares. Sete dias após a vacinação, os pacientes serão solicitados a devolver um questionário padrão com postagem paga para avaliar a ocorrência de algum evento adverso. O acompanhamento dos endpoints primários e secundários também será realizado por contatos telefônicos com os pacientes ou parentes de primeiro grau por telefonema de enfermeira após 350±10 dias. Todos os eventos serão julgados por um comitê de desfecho clínico independente.

Garantia de qualidade (registros). É obrigatório registrar todos os pacientes submetidos a ICP nos países com registros nacionais de ICP. Todos os dados de registro são validados rotineiramente nos países participantes como parte da função de registro de rotina. Os locais serão monitorados de acordo com um plano de monitoramento de estudo específico. As verificações de dados fazem parte dos registros usados ​​e usam regras predefinidas para alcance e consistência com outros campos de dados no registro. A verificação dos dados de origem faz parte da rotina de manutenção do registro, comparando os dados com os registros médicos. A concordância geral entre os dados do registro e os registros médicos é >95%.

Procedimentos operacionais padrão: antes de iniciar o ensaio clínico, todos os centros terão uma reunião inicial por telefone/web com apresentação do estudo, procedimentos do estudo e documentação. A primeira visita no local será quando o centro incluir alguns pacientes no estudo. Durante o período do estudo, os monitores terão contato regular com os departamentos participantes para garantir que o estudo seja conduzido de acordo com o protocolo e os requisitos regulamentares aplicáveis. Os monitores também fornecerão informações e suporte ao(s) investigador(es). O número de visitas de monitoramento será limitado e, a menos que não ocorram problemas específicos, a parte principal do monitoramento será centralizada por verificações regulares da qualidade dos dados no banco de dados. Além disso, os registros dos consentimentos informados assinados e os formulários de EA serão enviados por fax ao patrocinador para acompanhamento. Os monitores revisarão os documentos de origem para verificação da consistência com os dados do estudo registrados no CRF de acordo com o monitoramento baseado em risco. Investigadores e outro pessoal responsável devem estar disponíveis durante as visitas de monitoramento, possíveis auditorias e inspeções e devem dedicar tempo suficiente a esses processos. O status de recrutamento de pacientes é contínuo (atualizado a cada 24 horas durante a semana) e estará disponível no site do estudo.

Notificação de eventos adversos: O registro de eventos adversos começará após o consentimento informado e quando o tratamento com a medicação do estudo for administrado e continuará até que o paciente deixe o hospital após o procedimento de angiografia coronária/ICP até um mínimo de 7 dias após a vacinação contra influenza. O mesmo limite de tempo será usado em ambos os grupos de tratamento. Os pacientes serão informados para entrar em contato com o investigador ou enfermeira do estudo se algum evento adverso ocorrer durante esse período. Sete dias após a vacinação, os pacientes serão solicitados a devolver um questionário padrão com postagem paga para avaliar a ocorrência de algum evento adverso.

Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento (em investigação), relacionado ou não ao medicamento em investigação.

As ocorrências médicas que são sintomas de uma doença existente e que representam uma exacerbação dessa doença, ou o procedimento de ICP não são definidos como EAs neste ensaio clínico. Também hospitalizações eletivas para condições pré-tratamento não são EAs nem reações esperadas à vacinação, como, mas não limitado a, vermelhidão, inchaço, dor, febre e calafrios. Os EAs a não serem relatados também são aqueles definidos como endpoints do estudo. Um IEC avaliará a segurança após 1.000 pacientes.

Eventos Adversos Graves - SAE:

Um evento adverso grave (SAE) é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose: resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização de pacientes internados, resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, é uma doença congênita anomalia ou efeito de nascimento, outro evento médico importante.

Hospitalização ou prolongamento por doença de hospitalização existente e que representam uma exacerbação dessa doença e o procedimento de angiografia coronária/ICP, bem como outros eventos não relacionados à medicação do estudo, não serão relatados como um SAE.

Suspeita de Reação Adversa Grave Inesperada - SUSAR:

Todos os eventos adversos graves (EAG) devem ser avaliados de forma inesperada e relacionados ou não ao medicamento. A definição de reação adversa inesperada é um evento adverso que não foi documentado ou relatado anteriormente.

Se o investigador responsável julgar o SAE como sendo relacionado ao medicamento e inesperado, ele deve ser prontamente relatado ao patrocinador, que é responsável por relatar SUSARs às Autoridades Regulatórias e ao Comitê de Ética. Se a reação é esperada ou não, será avaliado de acordo com o SPC.

Avaliação da gravidade. Para todos os eventos adversos, graves e não graves, o investigador deve fazer uma avaliação da gravidade. O relacionamento deve ser classificado de acordo com as seguintes definições.

• Leve: consciência do sinal ou sintoma, mas facilmente tolerado e não causa interferência nas atividades diárias.
• Moderado: Desconforto suficiente para causar interferência nas atividades diárias.
• Grave: Incapacidade de realizar atividades diárias normais.

Relação com a droga em estudo. O investigador julgará se, em sua opinião, o evento adverso está ou não associado ao tratamento do estudo. O relacionamento deve ser classificado de acordo com as seguintes definições:

Provável: Um evento adverso, que pode ser devido ao uso do medicamento. A relação no tempo é sugestiva (p. confirmado por dechallenge). Uma explicação alternativa é menos provável, por ex. medicamento(s) concomitante(s), doença(s) concomitante(s).

Possível: Um evento adverso, que pode ser devido ao uso do medicamento. Uma explicação alternativa, por ex. medicamento(s) concomitante(s), doença(s) concomitante(s), é inconclusivo. A relação no tempo é razoável; portanto, a relação causal não pode ser excluída.

Improvável: Um evento adverso para o qual uma explicação alternativa é mais provável, por exemplo, medicamento(s) concomitante(s), doença(s) concomitante(s) ou a relação no tempo sugere que uma relação causal é improvável.

Procedimentos de notificação de eventos adversos e eventos adversos graves: Somente eventos adversos e eventos adversos graves que não são considerados como sinais e sintomas esperados e relacionados a STEMI ou NSTEMI ou efeitos colaterais conhecidos do medicamento do estudo serão relatados neste estudo. Eventos definidos como endpoints no estudo (por exemplo, morte por todas as causas, um novo infarto do miocárdio ou trombose de stent) não serão relatados como eventos adversos. Isso significa que outros sinais e sintomas clínicos relatados pelo paciente e observados pelo investigador, e na opinião do investigador inesperados em relação ao diagnóstico real, serão relatados até 7 dias após a vacinação.

Procedimento de notificação da SUSAR: Se o investigador responsável julgar o SAE como sendo relacionado a drogas e inesperado, o evento deve ser relatado ao patrocinador em até um dia útil. A documentação estará em um formulário do CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). O patrocinador é então responsável por relatar a SUSAR às autoridades reguladoras e ao comitê de ética. O patrocinador também é responsável pelas informações de todos os investigadores envolvidos no estudo.

• Uma SUSAR que resulte em morte ou considerada como ameaça à vida deve ser relatada às autoridades reguladoras e ao comitê de ética em até 7 dias após o patrocinador ter sido notificado sobre o evento. Um relatório completo deve ser enviado às autoridades no prazo de 15 dias.
• Um SUSAR que não resulta em morte ou ameaça a vida deve ser relatado às autoridades reguladoras e ao comitê de ética no prazo de 15 dias após o patrocinador ter sido notificado sobre o evento. Um relatório completo deve ser enviado às autoridades o mais rápido possível.

Relatório anual: Um relatório de segurança, incluindo a avaliação da segurança geral e todos os SUSARs relatados, será enviado anualmente às Autoridades Reguladoras e, se solicitado, ao Comitê de Ética.

Tamanho da amostra: O endpoint primário combinado de 1 ano de morte por todas as causas, um novo IAM ou trombose de stent é estimado em 10,0% (probabilidade de sobrevida esperada de 0,9) para indivíduos randomizados para placebo. Para pacientes com doença arterial coronariana estável, realizamos uma análise dos dados do SCAAR de 11.761 indivíduos da coorte Total-AMI e identificamos um subgrupo de pacientes com o mesmo risco de eventos cardiovasculares em 1 ano (morte ou infarto do miocárdio) de pacientes com NSTEMI ou STEMI. Após a aplicação de critérios de enriquecimento para indivíduos ≥75 anos de idade submetidos a coronariografia/ICP e com pelo menos um critério de risco adicional - infarto do miocárdio anterior, ICP anterior (além de ICP atual), CRM anterior, diabetes mellitus, tabagismo atual ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <40 ml/min o risco para o endpoint primário composto foi calculado para ser igual a pacientes com STEMI e NSTEMI (9,3% para morte e IAM e assumindo o risco de trombose de stent até 1 ano a ser 0,2%, totalizando um risco de 9,5% para o endpoint composto primário). Com um nível de significância bilateral de 5%, os investigadores calcularam que seriam necessários 386 eventos para ter um poder estatístico de 80% para detectar uma redução de 25% do endpoint primário no grupo de vacinação contra influenza, correspondendo a uma taxa de risco de 0,75. Com essa estimativa, são necessários 2.186 pacientes por grupo de estudo, cálculo de potência utilizado com a versão 11 do STATA (College Station, TX, EUA). A fim de controlar desistências e passagem de um grupo para outro (ambos foram insignificantes no TASTE), 4.400 pacientes serão incluídos.

Análise estatística: Os resultados serão analisados ​​de acordo com o princípio da intenção de tratar. As diferenças entre os grupos nos pontos finais de tempo até o evento serão avaliadas com o teste log-rank. Para o endpoint primário, os pacientes serão censurados em 1 ano; as análises em outros momentos serão tratadas de maneira semelhante. As probabilidades de sobrevivência serão exibidas e calculadas usando a metodologia Kaplan-Meier. As taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% entre os grupos de estudo serão calculadas usando o modelo de risco proporcional de Cox, se a violação da suposição de risco proporcional HR dependente do tempo for calculada e o ajuste será feito para variáveis ​​de estratificação, centro e STEMI/NSTEMI. As diferenças entre os grupos de estudo serão avaliadas com testes t não pareados na escala original ou escala logarítmica, conforme apropriado. Variáveis ​​ordinais serão avaliadas com teste qui-2 para tendência ou teste U de Mann-Whitney e teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher serão usados ​​para testar diferenças entre proporções. Serão utilizados níveis de significância estatística bilateral de 5% e as estimativas serão apresentadas com intervalos de confiança de 95%.

As análises de subgrupo serão realizadas em primeiro lugar para o endpoint primário e seus componentes. Todas as análises de subgrupo de dados de eventos serão realizadas usando um modelo de riscos proporcionais com tratamento de fatores, subgrupo e interação tratamento-subgrupo, e serão apresentadas com taxas de risco dentro do grupo com intervalos de confiança de 95% e o valor p de interação. As análises primárias de subgrupos se concentrarão nas populações STEMI e NSTEMI e o efeito da intervenção em cada uma das três temporadas de influenza, com o objetivo de avaliar o efeito em cada subgrupo.

Análise provisória de segurança: No máximo 3 meses após a inclusão dos primeiros 1.000 pacientes, um comitê de desfecho independente (IEC) monitorará os desfechos do estudo. As variáveis ​​a serem avaliadas são morte por todas as causas, novo infarto do miocárdio e trombose de stent. O término prematuro do estudo será obrigatório no caso de uma das estratégias de tratamento mostrar significância estatística no nível alfa de 0,001 para a composição do tempo até a morte por todas as causas, um novo infarto do miocárdio ou trombose de stent.