심장마비 후 인플루엔자 예방접종이 향후 심혈관 예후에 미치는 영향에 관한 연구 (IAMI)

연구 치료제명: 인플루엔자 백신(VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

연구 제목: 심근경색 후 인플루엔자 백신 접종(IAMI 시험).

학습 센터: 스웨덴, 덴마크, 노르웨이, 스코틀랜드, 체코 공화국, 라트비아 및 방글라데시의 최대 35개 센터.

계획된 연구 기간: 2016 - 2020(인플루엔자 시즌). 레지스트리를 통해 2025년까지 장기 추적.

개발 단계. 4단계.

목표: SCAAR 및 SWEDEHEART 플랫폼과 참여 국가의 기타 국가 레지스트리(사용 가능한 경우)를 기반으로 한 다기관 전향적 무작위 레지스트리 기반 대조 임상 시험에서 인플루엔자 백신 접종과 위약을 비교하여 향후 사망 및 주요 심장 및 뇌혈관 부작용 감소 심근 경색 또는 매우 위험이 매우 높은 안정적인 관상 동맥 질환 및 향후 심혈관 사건의 위험이 증가한 환자의 사건..

방법론: 정보에 입각한 동의에 따라 환자는 관상 동맥 조영술/PCI(또는 병원 입원, 방글라데시에 한함) 후 최대 72시간까지 인플루엔자 백신 접종 또는 위약에 1:1 방식으로 무작위 배정됩니다.

피험자 수: 4,400

1차 종료점: 1년까지 모든 원인에 의한 사망, 새로운 심근 경색 또는 스텐트 혈전증(처음 발생)이 있는 참가자 수. 이러한 데이터는 국가 건강 등록부, 전화 인터뷰 및 병원 기록에서 얻을 수 있습니다.

보조 끝점

• 1년까지 모든 원인으로 사망한 참가자 수(주요 2차 결과)
• 1년까지의 심근경색 참가자 수(주요 2차 결과)
• 1년까지 스텐트 혈전증이 있는 참가자 수(주요 2차 결과)
• 1년까지 심혈관계 사망 참가자 수(주요 2차 결과)
• 1년까지 새로운 혈관재생술을 받은 참가자 수
• 1년까지 심혈관계 사망, 새로운 심근경색 또는 스텐트 혈전증(최초 발생)이 있는 참가자 수
• 1년까지 일과성 허혈 발작(TIA)을 포함한 뇌졸중 참가자 수
• 1년까지 심부전으로 입원한 참가자 수
• 1년까지 부정맥으로 입원한 참가자 수
• 참가자당 입원 기간(정보가 있는 경우)

전화 및 등록 정보를 통한 후속 조치: 종점에 대한 후속 조치는 국가 건강 등록부(가능한 경우), 전화 인터뷰 및 병원 기록을 사용하여 수행됩니다. 예방 접종 7일 후 환자는 부작용이 발생한 경우 우편 요금을 지불한 표준 설문지를 평가자에게 반환해야 합니다. 1차 및 2차 종점의 후속 조치는 또한 350±10일 후에 간호사 전화 통화에 의해 환자 또는 1차 친척과의 전화 접촉에 의해 수행될 것입니다. 모든 이벤트는 독립적인 임상 종점 위원회에서 판단합니다.

품질 보증(레지스트리). 국가 PCI 등록이 있는 국가에서는 PCI를 받는 모든 환자를 의무적으로 등록해야 합니다. 모든 레지스트리 데이터는 일상적인 레지스트리 기능의 일부로 참여 국가에서 일상적으로 검증됩니다. 사이트는 특정 연구 모니터링 계획에 따라 모니터링됩니다. 데이터 검사는 사용되는 레지스트리의 일부이며 레지스트리의 다른 데이터 필드와의 범위 및 일관성에 대해 미리 정의된 규칙을 사용합니다. 원본 데이터 확인은 데이터를 의료 기록과 비교하여 일상적인 레지스트리 유지 관리의 일부입니다. 레지스트리 데이터와 의료 기록 간의 전반적인 일치도는 >95%입니다.

표준 운영 절차: 임상 시험을 시작하기 전에 모든 센터는 연구, 연구 절차 및 문서의 발표와 함께 전화/웹 기반 시작 회의를 갖습니다. 현장의 첫 번째 방문은 센터가 일부 환자를 연구에 포함시킨 때입니다. 연구 기간 동안 모니터는 참여 부서와 정기적으로 연락하여 시험이 프로토콜 및 해당 규제 요구 사항을 준수하여 수행되는지 확인합니다. 모니터는 또한 조사자(들)에게 정보와 지원을 제공할 것입니다. 모니터링 방문 횟수는 제한되며 특정 문제가 발생하지 않는 한 모니터링의 주요 부분은 데이터베이스의 데이터 품질을 정기적으로 확인하여 중앙 집중화됩니다. 또한 서명된 정보에 입각한 동의서 및 AE 양식의 로그는 후속 조치를 위해 스폰서에게 팩스로 전송됩니다. 모니터는 위험 기반 모니터링에 따라 CRF에 기록된 연구 데이터와의 일관성을 확인하기 위해 소스 문서를 검토합니다. 조사관 및 기타 책임자는 모니터링 방문, 가능한 감사 및 검사 중에 사용할 수 있어야 하며 이러한 프로세스에 충분한 시간을 할애해야 합니다. 환자 모집 상태는 지속적이며(평일 24시간마다 업데이트됨) 임상시험 웹사이트에서 확인할 수 있습니다.

부작용 보고: 부작용의 등록은 정보에 입각한 동의 후 연구 약물 치료가 제공되었을 때 시작되며 환자가 관상 동맥 조영술/PCI 절차 후 인플루엔자 백신 접종 후 최소 7일까지 퇴원할 때까지 계속됩니다. 동일한 시간 제한이 두 치료 그룹에서 사용됩니다. 환자는 이 기간 동안 부작용이 발생하는 경우 조사자 또는 연구 간호사에게 연락하도록 통보받을 것입니다. 예방 접종 7일 후 환자는 부작용이 발생한 경우 우편 요금을 지불한 표준 설문지를 평가자에게 반환해야 합니다.

AE는 의약품이 투여된 환자 또는 임상 조사 대상에서 발생하는 뜻밖의 의학적 발생이며 반드시 이 치료와 인과 관계가 있는 것은 아닙니다. 따라서 AE는 임상시험용 의약품과 관련이 있는지 여부에 관계없이 의약품(시험용) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후, 증상 또는 질병일 수 있습니다.

기존 질병의 증상이고 해당 질병의 악화를 나타내는 의학적 발생 또는 PCI 절차는 이 임상 시험에서 AE로 정의되지 않습니다. 또한 치료 전 상태에 대한 선택적 입원은 발적, 부기, 통증, 발열 및 오한과 같은(이에 제한되지는 않음) 백신 접종에 대한 AE 또는 예상되는 반응이 아닙니다. 보고되지 않은 AE는 또한 연구 종료점으로 정의된 것입니다. IEC는 1000명의 환자를 대상으로 안전성을 평가합니다.

심각한 부작용 - SAE:

심각한 부작용(SAE)은 다음과 같은 예상치 못한 의학적 발생 또는 효과입니다. 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 또는 기존 입원 환자의 입원 연장이 필요하거나, 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력을 초래하거나, 선천적입니다. 기형 또는 출생 영향, 기타 중요한 의학적 사건.

기존 입원 환자 입원 질병에 대한 입원 또는 연장 및 해당 질병의 악화를 나타내는 관상 동맥 조영술/PCI 절차 및 연구 약물과 관련되지 않은 기타 사건은 SAE로 보고되지 않습니다.

의심되는 예상치 못한 심각한 부작용 - SUSAR:

모든 중대한 부작용(SAE)은 예상치 못한 약물 관련 여부를 평가해야 합니다. 예상하지 못한 부작용의 정의는 이전에 문서화되거나 보고되지 않은 부작용입니다.

담당 조사관이 SAE가 약물과 관련이 있고 예상하지 못한 것으로 판단하는 경우 SUSAR을 규제 당국과 윤리 위원회에 보고할 책임이 있는 후원자에게 즉시 보고해야 합니다. 반응이 예상되는지 여부는 SPC에 대해 평가됩니다.

심각도 평가. 심각하거나 심각하지 않은 모든 유해 사례에 대해 연구자는 중증도를 평가해야 합니다. 관계는 다음 정의에 따라 분류되어야 합니다.

• 경도: 징후나 증상을 인지하지만 쉽게 참을 수 있고 일상 활동에 지장이 없습니다.
• 중등도: 일상 활동에 지장을 줄 정도의 불편함.
• 중증: 정상적인 일상 활동을 수행할 수 없음.

연구 약물과의 관계. 조사자는 자신의 의견으로는 부작용이 연구 치료와 관련이 있는지 여부를 판단할 것입니다. 관계는 다음 정의에 따라 분류되어야 합니다.

개연성: 약물 사용으로 인해 발생할 수 있는 부작용. 시간 관계는 암시적입니다(예: dechallenge로 확인). 다른 설명은 가능성이 적습니다. 수반되는 약물(들), 수반되는 질병(들).

가능: 약물 사용으로 인한 부작용. 대체 설명, 예: 수반되는 약물(들), 수반되는 질병(들)은 결정적이지 않습니다. 시간 관계는 합리적입니다. 따라서 인과 관계를 배제할 수 없습니다.

있을 법하지 않음: 다른 설명이 더 가능성이 높은 부작용, 예를 들어 병용 약물, 수반되는 질병 또는 시간 관계는 인과 관계가 있을 것 같지 않음을 시사합니다.

부작용 및 심각한 부작용에 대한 보고 절차: STEMI 또는 NSTEMI 또는 연구 약물의 알려진 부작용과 관련되고 예상되는 징후 및 증상으로 간주되지 않는 부작용 및 심각한 부작용만 이 연구에서 보고됩니다. 연구에서 종료점으로 정의된 이벤트(예: 모든 원인에 의한 사망, 새로운 심근 경색 또는 스텐트 혈전증)은 부작용으로 보고되지 않습니다. 즉, 환자가 보고하고 조사관이 관찰하고 실제 진단과 관련하여 조사관의 의견으로는 예상하지 못한 다른 임상 징후 및 증상은 백신 접종 후 7일까지 보고됩니다.

SUSAR 보고 절차: 담당 조사관이 SAE를 약물 관련 및 예상치 못한 것으로 판단하는 경우 해당 사건은 영업일 기준 1일 이내에 후원자에게 보고되어야 합니다. 문서는 CIOMS 양식(http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i)에 있습니다. 후원자는 규제 당국과 윤리 위원회에 SUSAR를 보고할 책임이 있습니다. 스폰서는 또한 연구에 관련된 모든 연구자에게 정보를 제공할 책임이 있습니다.

• 사망에 이르거나 생명을 위협하는 것으로 판단되는 SUSAR는 스폰서에게 이벤트에 대한 통지를 받은 후 7일 이내에 규제 당국과 윤리 위원회에 보고해야 합니다. 전체 보고서는 15일 이내에 당국에 보내야 합니다.
• 사망에 이르지 않았거나 생명을 위협하는 SUSAR는 후원자가 사건에 대해 통보받은 후 15일 이내에 규제 당국과 윤리 위원회에 보고해야 합니다. 가능한 한 빨리 전체 보고서를 당국에 보내야 합니다.

연례 보고서: 전반적인 안전성 및 보고된 모든 SUSAR에 대한 평가를 포함하는 안전성 보고서는 매년 규제 당국에 제출되며 요청 시 윤리 위원회에 제출됩니다.

샘플 크기: 모든 원인으로 인한 사망, 새로운 AMI 또는 스텐트 혈전증의 결합된 1년 1차 종점은 위약에 무작위 배정된 개인의 경우 10.0%(예상 생존 확률 0.9)로 추정됩니다. 안정적인 관상 동맥 질환 환자의 경우 Total-AMI 코호트의 11,761명의 SCAAR 데이터 분석을 수행하고 NSTEMI 환자와 동일한 1년 심혈관 사건(사망 또는 MI) 위험이 있는 환자 하위 그룹을 확인했습니다. 또는 STEMI. 관상 동맥 조영술/PCI를 받는 75세 이상의 개인에 대해 강화 기준을 적용한 후 적어도 하나의 추가 위험 기준(이전 심근 경색, 이전 PCI(현재 PCI에 추가), 이전 CABG, 진성 당뇨병, 현재 흡연 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) <40 ml/min 일차 복합 종점에 대한 위험은 STEMI 및 NSTEMI 환자와 동등한 것으로 계산되었습니다(사망 및 AMI의 경우 9.3%, 스텐트 혈전증의 위험을 1년까지 가정). 0.2%, 1차 복합 종점에 대한 총 9.5% 위험). 5% 양측 유의 수준에서 연구자들은 0.75의 위험 비율에 해당하는 인플루엔자 백신 접종 그룹에서 1차 종료점의 25% 감소를 감지하기 위해 80% 통계적 검정력을 갖기 위해 386개의 이벤트가 필요하다고 계산했습니다. 이 추정을 통해 연구 그룹당 2186명의 환자가 필요하며 검정력 계산은 STATA 릴리스 11(College Station, TX, USA)을 사용합니다. 탈락 및 한 그룹에서 다른 그룹으로의 교차를 제어하기 위해(둘 다 TASTE에서 무시할 수 있음) 4400명의 환자가 포함될 것입니다.

통계 분석: 치료 의도 원칙에 따라 결과를 분석합니다. 이벤트까지의 시간 종점의 그룹 간 차이는 로그 순위 테스트로 평가됩니다. 1차 종료점의 경우 환자는 1년에 검열됩니다. 다른 시점의 분석도 유사한 방식으로 처리됩니다. 생존 확률은 Kaplan-Meier 방법론을 사용하여 표시되고 계산됩니다. 연구 그룹 간의 95% 신뢰 구간을 갖는 위험비(HR)는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 계산되며, 비례 위험 가정 시간 종속 HR을 위반하는 경우 계층화 변수, 중심 및 STEMI/NSTEMI에 대해 조정이 이루어집니다. 연구 그룹 간의 차이는 적절하게 원래 척도 또는 로그 척도에서 짝이 없는 t-검정으로 평가됩니다. 서수 변수는 추세에 대한 chi-2 테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트로 평가되며 Pearson의 카이 제곱 테스트 또는 Fisher의 정확 테스트는 비율 간의 차이를 테스트하는 데 사용됩니다. 5%의 양측 통계적 유의 수준이 사용되며 추정치는 95% 신뢰 구간으로 표시됩니다.

하위 그룹 분석은 1차 평가변수와 해당 구성요소에 대해 가장 먼저 수행됩니다. 이벤트 데이터의 모든 하위 그룹 분석은 요인 처리, 하위 그룹 및 치료-하위 그룹 상호 작용이 포함된 비례 위험 모델을 사용하여 수행되며 95% 신뢰 구간 및 상호 작용 p-값이 포함된 그룹 내 위험 비율로 표시됩니다. 기본 하위 그룹 분석은 STEMI 및 NSTEMI 모집단과 각 하위 그룹의 효과를 평가할 목적으로 세 인플루엔자 시즌 각각의 개입 효과에 초점을 맞출 것입니다.

중간 안전성 분석: 처음 1000명의 환자가 포함된 후 최대 3개월 동안 독립 종점 위원회(IEC)가 연구 종점을 모니터링합니다. 평가할 변수는 모든 원인으로 인한 사망, 새로운 심근 경색 및 스텐트 혈전증입니다. 연구의 조기 종료는 치료 전략 중 하나가 모든 원인 사망까지의 시간, 새로운 심근 경색 또는 스텐트 혈전증의 복합에 대해 0.001 알파 수준에서 통계적으로 유의성을 나타내는 경우에 의무화됩니다.