Étude sur l'effet de la vaccination antigrippale après une crise cardiaque sur le pronostic cardiovasculaire futur (IAMI)

Nom du traitement expérimental : vaccin antigrippal (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Titre de l'étude : Vaccination antigrippale après infarctus du myocarde (essai IAMI).

Centres d'études : jusqu'à 35 centres en Suède, au Danemark, en Norvège, en Écosse, en République tchèque, en Lettonie et au Bangladesh.

Période d'étude prévue : 2016 - 2020 (saison grippale). Suivi à long terme jusqu'en 2025 via les registres.

Phase de développement. Phase IV.

Objectifs : Dans un essai clinique multicentrique, prospectif, randomisé et contrôlé basé sur un registre basé sur les plateformes SCAAR et SWEDEHEART et d'autres registres nationaux (si disponibles) dans les pays participants pour comparer la vaccination antigrippale et le placebo dans la réduction des décès futurs et des principaux effets indésirables cardiaques et cérébrovasculaires chez les patients présentant un infarctus du myocarde ou une maladie coronarienne stable à très haut risque et un risque accru d'événements cardiovasculaires futurs.

Méthodologie : Après avoir donné leur consentement éclairé, les patients sont randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir la vaccination antigrippale ou un placebo jusqu'à 72 heures après l'angiographie coronarienne/ICP (ou l'hospitalisation, au Bangladesh uniquement).

Nombre de sujets : 4 400

Critère d'évaluation principal : le nombre de participants avec un décès toutes causes confondues, un nouvel infarctus du myocarde ou une thrombose de stent (première occurrence) jusqu'à 1 an. Ces données seront obtenues à partir des registres nationaux de santé, des entretiens téléphoniques et des dossiers hospitaliers.

Critères secondaires

• Le nombre de participants avec décès toutes causes confondues jusqu'à 1 an (résultat secondaire clé)
• Le nombre de participants avec un infarctus du myocarde jusqu'à 1 an (résultat secondaire clé)
• Le nombre de participants avec une thrombose de stent jusqu'à 1 an (résultat secondaire clé)
• Le nombre de participants avec décès cardiovasculaire jusqu'à 1 an (résultat secondaire clé)
• Le nombre de participants avec une nouvelle revascularisation jusqu'à 1 an
• Le nombre de participants avec un décès cardiovasculaire, un nouvel infarctus du myocarde ou une thrombose de stent (première apparition) jusqu'à 1 an
• Le nombre de participants ayant subi un AVC, y compris un accident ischémique transitoire (AIT) jusqu'à 1 an
• Le nombre de participants hospitalisés pour insuffisance cardiaque jusqu'à 1 an
• Le nombre de participants hospitalisés pour arythmie jusqu'à 1 an
• Durée du séjour à l'hôpital par participant (si l'information est disponible)

Suivi par téléphone et informations du registre : le suivi des critères d'évaluation sera effectué à l'aide des registres nationaux de santé (le cas échéant), des entretiens téléphoniques et des dossiers hospitaliers. Sept jours après la vaccination, les patients seront invités à retourner un questionnaire standard affranchi pour évaluer si un événement indésirable s'est produit. Le suivi des critères primaires et secondaires sera également effectué par des contacts téléphoniques avec les patients ou les proches au premier degré par un appel téléphonique infirmier après 350 ± 10 jours. Tous les événements seront évalués par un comité indépendant sur les paramètres cliniques.

Assurance qualité (registres). Il est obligatoire d'enregistrer tous les patients subissant une ICP dans les pays disposant de registres nationaux d'ICP. Toutes les données du registre sont régulièrement validées dans les pays participants dans le cadre de la fonction de registre de routine. Les sites seront suivis selon un plan de suivi spécifique à l'étude. Les vérifications de données font partie des registres utilisés et utilisent des règles prédéfinies pour la portée et la cohérence avec d'autres champs de données dans le registre. La vérification des données sources fait partie de la maintenance de routine du registre en comparant les données aux dossiers médicaux. La concordance globale entre les données du registre et les dossiers médicaux est > 95 % .

Procédures opérationnelles standard : avant de commencer l'essai clinique, tous les centres auront une réunion de démarrage par téléphone/en ligne avec présentation de l'étude, des procédures d'étude et de la documentation. La première visite sur le site aura lieu lorsque le centre aura inclus certains patients dans l'étude. Pendant la période d'étude, les moniteurs auront des contacts réguliers avec les départements participants afin de s'assurer que l'essai se déroule dans le respect du protocole et des exigences réglementaires applicables. Les moniteurs fourniront également des informations et un soutien au(x) enquêteur(s). Le nombre de visites de contrôle sera limité et, à moins qu'aucun problème spécifique ne survienne, la majeure partie du contrôle sera centralisée par des contrôles réguliers de la qualité des données dans la base de données. De plus, les registres des consentements éclairés signés et des formulaires AE seront faxés au promoteur pour le suivi. Les contrôleurs examineront les documents sources pour vérifier la cohérence avec les données de l'étude enregistrées dans le CRF conformément à la surveillance basée sur les risques. Les enquêteurs et autres personnels responsables doivent être disponibles lors des visites de contrôle, des éventuels audits et inspections et doivent consacrer suffisamment de temps à ces processus. Le statut de recrutement des patients est continu (mis à jour toutes les 24 heures en semaine) et sera disponible sur le site Web de l'essai.

Notification des événements indésirables : l'enregistrement des événements indésirables commencera après le consentement éclairé et lorsque le traitement avec le médicament à l'étude aura été administré et se poursuivra jusqu'à ce que le patient quitte l'hôpital après la procédure d'angiographie coronarienne/ICP jusqu'à un minimum de 7 jours après la vaccination antigrippale. Le même délai sera utilisé dans les deux groupes de traitement. Les patients seront informés de contacter l'investigateur ou l'infirmière de l'étude si un événement indésirable devait survenir pendant cette période. Sept jours après la vaccination, les patients seront invités à retourner un questionnaire standard affranchi pour évaluer si un événement indésirable s'est produit.

Un EI est tout événement médical fâcheux chez un patient ou un sujet d'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), qu'il soit lié ou non au médicament expérimental.

Les événements médicaux qui sont des symptômes d'une maladie existante et qui représentent une exacerbation de cette maladie, ou la procédure PCI ne sont pas définis comme des EI dans cet essai clinique. De plus, les hospitalisations électives pour des conditions préalables au traitement ne sont pas des EI ni des réactions attendues à la vaccination, telles que, mais sans s'y limiter, des rougeurs, des gonflements, des douleurs, de la fièvre et des frissons. Les EI à ne pas déclarer sont également ceux définis comme critères d'évaluation de l'étude. Un IEC évaluera la sécurité après 1000 patients.

Événements indésirables graves - SAE :

Un événement indésirable grave (EIG) est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose : entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation existante des patients, entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, est une maladie congénitale anomalie ou effet de naissance, autre événement médical important.

L'hospitalisation ou la prolongation pour une maladie d'hospitalisation existante et qui représente une exacerbation de cette maladie et la procédure d'angiographie coronarienne/ICP ainsi que d'autres événements non liés au médicament à l'étude ne seront pas signalés comme un EIG.

Réaction indésirable grave suspectée et inattendue - SUSAR :

Tous les événements indésirables graves (EIG) doivent être évalués inattendus et liés ou non au médicament. La définition d'un effet indésirable inattendu est un événement indésirable qui n'a pas été documenté ou signalé auparavant.

Si l'investigateur responsable juge que l'EIG est lié au médicament et inattendu, il doit être rapidement signalé au promoteur, qui est chargé de signaler les SUSAR aux autorités de réglementation et au comité d'éthique. Que la réaction soit attendue ou non sera évalué par rapport au RCP.

Évaluation de la gravité. Pour tous les événements indésirables, graves ou non graves, l'investigateur doit procéder à une évaluation de la gravité. La relation doit être classée selon les définitions suivantes.

• Léger : Conscience d'un signe ou d'un symptôme, mais facilement toléré et ne causant aucune interférence avec les activités quotidiennes.
• Modéré : Inconfort suffisant pour perturber les activités quotidiennes.
• Sévère : Incapacité à effectuer des activités quotidiennes normales.

Relation avec le médicament à l'étude. L'investigateur jugera si, à son avis, l'événement indésirable est associé ou non au traitement de l'étude. La relation doit être classée selon les définitions suivantes :

Probable : Un événement indésirable, qui pourrait être dû à l'utilisation du médicament. La relation dans le temps est suggestive (par ex. confirmé par dechallenge). Une autre explication est moins probable, par ex. médicament(s) concomitant(s), maladie(s) concomitante(s).

Possible : Un événement indésirable, qui pourrait être dû à l'utilisation du médicament. Une autre explication, par ex. médicament(s) concomitant(s), maladie(s) concomitante(s), n'est pas concluant. La relation dans le temps est raisonnable ; par conséquent, la relation causale ne peut être exclue.

Peu probable : un événement indésirable pour lequel une autre explication est plus probable, par exemple, médicament(s) concomitant(s), maladie(s) concomitante(s) ou la relation dans le temps suggère qu'une relation causale est peu probable.

Procédures de notification des événements indésirables et des événements indésirables graves : seuls les événements indésirables et les événements indésirables graves qui ne sont pas considérés comme des signes et symptômes attendus et liés à un STEMI ou à un NSTEMI ou à des effets secondaires connus du médicament à l'étude seront rapportés dans cette étude. Événements définis comme critères d'évaluation dans l'étude (par ex. décès toutes causes confondues, un nouvel infarctus du myocarde ou une thrombose de stent) ne seront pas signalés comme événements indésirables. Cela signifie que d'autres signes et symptômes cliniques, qui sont signalés par le patient et observés par l'investigateur, et qui, de l'avis de l'investigateur, sont inattendus par rapport au diagnostic réel, seront signalés jusqu'à 7 jours après la vaccination.

Procédure de déclaration SUSAR : si l'investigateur responsable juge que l'EIG est lié au médicament et inattendu, l'événement doit être signalé au promoteur dans un délai d'un jour ouvrable. La documentation se fera sur un formulaire CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Le promoteur est alors chargé de signaler SUSAR aux autorités réglementaires et au comité d'éthique. Le promoteur est également responsable de l'information de tous les investigateurs impliqués dans l'étude.

• Un SUSAR entraînant la mort ou jugé comme mettant la vie en danger doit être signalé aux autorités réglementaires et au comité d'éthique dans les 7 jours suivant la notification de l'événement au sponsor. Un rapport complet doit être envoyé aux autorités dans les 15 jours.
• Une SUSAR qui n'entraîne pas la mort ou qui met la vie en danger doit être signalée aux autorités réglementaires et au comité d'éthique dans les 15 jours suivant la notification de l'événement au promoteur. Un rapport complet doit être envoyé aux autorités dans les plus brefs délais.

Rapport annuel : un rapport de sécurité, comprenant une évaluation de la sécurité globale et de tous les SUSAR signalés, sera soumis chaque année aux autorités de réglementation et, sur demande, au comité d'éthique.

Taille de l'échantillon : Le critère d'évaluation principal combiné à 1 an du décès toutes causes confondues, d'un nouvel IAM ou d'une thrombose de stent est estimé à 10,0 % (probabilité de survie attendue de 0,9) pour les individus randomisés dans le groupe placebo. Pour les patients atteints de maladie coronarienne stable, nous avons effectué une analyse des données du SCAAR de 11761 personnes de la cohorte Total-AMI et identifié un sous-groupe de patients présentant le même risque d'événements cardiovasculaires (décès ou IM) sur 1 an que pour les patients atteints de NSTEMI. ou STEMI. Après avoir appliqué les critères d'enrichissement pour les personnes âgées de ≥ 75 ans subissant une angiographie coronarienne/ICP et avec au moins un critère de risque supplémentaire - antécédent d'infarctus du myocarde, antécédent d'ICP (en plus d'un ICP en cours), antécédent de PAC, diabète sucré, tabagisme actuel ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 40 ml/min, le risque pour le critère d'évaluation principal composite a été calculé comme étant comparable à celui des patients atteints d'un STEMI et d'un NSTEMI (9,3 % pour le décès et l'IAM et en supposant le risque de thrombose du stent jusqu'à 1 an). 0,2 % totalisant un risque de 9,5 % pour le critère composite primaire). Avec un niveau de signification bilatéral de 5 %, les chercheurs ont calculé qu'il faudrait 386 événements pour avoir une puissance statistique de 80 % afin de détecter une réduction de 25 % du critère d'évaluation principal dans le groupe vacciné contre la grippe, ce qui correspond à un risque relatif de 0,75. Avec cette estimation, 2186 patients sont nécessaires par groupe d'étude, calcul de puissance utilisé avec la version 11 de STATA (College Station, TX, USA). Afin de contrôler les abandons et les passages d'un groupe à l'autre (les deux étaient négligeables dans TASTE), 4400 patients seront inclus.

Analyse statistique : Les résultats seront analysés selon le principe de l'intention de traiter. Les différences entre les groupes dans les critères d'évaluation du temps jusqu'à l'événement seront évaluées avec le test du log-rank. Pour le critère principal, les patients seront censurés à 1 an ; les analyses à d'autres moments seront traitées de la même manière. Les probabilités de survie seront affichées et calculées à l'aide de la méthodologie de Kaplan-Meier. Les rapports de risque (HR) avec des intervalles de confiance à 95 % entre les groupes d'étude seront calculés à l'aide du modèle de risque proportionnel de Cox, si la violation de l'hypothèse de risque proportionnel dépendant du temps HR sera calculée et un ajustement sera effectué pour les variables de stratification, centre et STEMI/NSTEMI. Les différences entre les groupes d'étude seront évaluées avec des tests t non appariés sur l'échelle d'origine ou sur l'échelle logarithmique, selon le cas. Les variables ordinales seront évaluées avec le test du chi-2 pour la tendance ou le test U de Mann-Whitney et le test du chi carré de Pearson ou le test exact de Fisher seront utilisés pour tester les différences entre les proportions. Des niveaux de signification statistique bilatéraux de 5 % seront utilisés et les estimations seront présentées avec des intervalles de confiance de 95 %.

Des analyses en sous-groupes seront réalisées en priorité pour le critère principal et ses composants. Toutes les analyses de sous-groupes des données d'événement seront effectuées à l'aide d'un modèle à risques proportionnels avec des facteurs d'interaction traitement, sous-groupe et traitement-sous-groupe, et seront présentées avec des rapports de risque intra-groupe avec des intervalles de confiance à 95 % et la valeur p d'interaction. Les analyses de sous-groupes primaires se concentreront sur les populations STEMI et NSTEMI et l'effet de l'intervention au cours de chacune des trois saisons grippales, dans le but d'évaluer l'effet dans chaque sous-groupe.

Analyse d'innocuité intermédiaire : Un maximum de 3 mois après l'inclusion des 1 000 premiers patients, un comité indépendant sur les critères d'évaluation (CEI) surveillera les critères d'évaluation de l'étude. Les variables à évaluer sont le décès toutes causes confondues, un nouvel infarctus du myocarde et une thrombose de stent. L'arrêt prématuré de l'étude sera obligatoire dans le cas où l'une des stratégies de traitement présente une signification statistique au niveau alpha de 0,001 pour le composite du temps jusqu'au décès toutes causes confondues, d'un nouvel infarctus du myocarde ou d'une thrombose de stent.