Исследование влияния вакцинации против гриппа после сердечного приступа на будущий сердечно-сосудистый прогноз (IAMI)

Название экспериментального лечения: вакцина против гриппа (ВаксигрипТетра, Санофи Пастер МСД).

Название исследования: вакцинация против гриппа после инфаркта миокарда (испытание IAMI).

Учебные центры: до 35 центров в Швеции, Дании, Норвегии, Шотландии, Чехии, Латвии и Бангладеш.

Планируемый период исследования: 2016 - 2020 гг. (сезон гриппа). Долгосрочное наблюдение до 2025 года через реестры.

Фаза развития. Фаза IV.

Цели: В многоцентровом, проспективном, рандомизированном контролируемом клиническом исследовании на основе регистров, основанном на платформах SCAAR и SWEDEHEART и других национальных регистрах (если таковые имеются) в странах-участницах, чтобы сравнить вакцинацию против гриппа и плацебо в снижении будущей смертности и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. событий у пациентов с инфарктом миокарда или со стабильной ишемической болезнью сердца с очень высоким риском и повышенным риском будущих сердечно-сосудистых событий.

Методология. После получения информированного согласия пациенты рандомизируются в соотношении 1:1 для вакцинации против гриппа или плацебо в течение 72 часов после коронарографии/ЧКВ (или госпитализации, только Бангладеш).

Количество предметов: 4 400

Первичная конечная точка: число участников со смертью от всех причин, новым инфарктом миокарда или тромбозом стента (впервые) до 1 года. Эти данные будут получены из национальных регистров здравоохранения, телефонных интервью и больничных записей.

Дополнительные конечные точки

• Количество участников со смертью от всех причин до 1 года (ключевой вторичный результат)
• Количество участников с инфарктом миокарда до 1 года (ключевой вторичный результат)
• Количество участников с тромбозом стента до 1 года (ключевой вторичный результат)
• Количество участников со смертью от сердечно-сосудистых заболеваний до 1 года (ключевой вторичный исход)
• Количество участников с новой реваскуляризацией до 1 года
• Количество участников со смертью от сердечно-сосудистых заболеваний, новым инфарктом миокарда или тромбозом стента (впервые) до 1 года
• Количество участников с инсультом, в том числе с транзиторной ишемической атакой (ТИА) до 1 года
• Количество участников с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности до 1 года
• Количество участников с госпитализацией по поводу аритмии до 1 года
• Продолжительность пребывания в больнице на одного участника (при наличии информации)

Последующее наблюдение по телефону и информация из реестра: Последующее наблюдение за конечными точками будет проводиться с использованием национальных регистров здравоохранения (если таковые имеются), телефонных интервью и больничных записей. Через семь дней после вакцинации пациентов попросят вернуть стандартную анкету, оплаченную почтой, для оценки того, произошло ли какое-либо нежелательное явление. Последующее наблюдение за первичными и вторичными конечными точками также будет осуществляться путем телефонных контактов с пациентами или родственниками первой степени посредством телефонного звонка медсестры через 350 ± 10 дней. Все события будут оцениваться независимым клиническим комитетом по оценке конечных точек.

Обеспечение качества (реестры). Регистрация всех пациентов, перенесших ЧКВ, обязательна в странах с национальными регистрами ЧКВ. Все данные реестра регулярно проверяются в странах-участницах в рамках обычной работы реестра. Участки будут контролироваться в соответствии с конкретным планом мониторинга исследования. Проверки данных являются частью используемых реестров и используют предопределенные правила для диапазона и согласованности с другими полями данных в реестре. Проверка исходных данных является частью обычного ведения реестра путем сравнения данных с медицинскими записями. Общее соответствие между данными реестра и медицинскими записями составляет >95%.

Стандартные операционные процедуры. Перед началом клинического испытания все центры проведут стартовое совещание по телефону/через Интернет с презентацией исследования, процедур исследования и документации. Первый визит на место состоится, когда центр включит в исследование несколько пациентов. В течение периода исследования наблюдатели будут регулярно контактировать с участвующими отделами, чтобы гарантировать, что исследование проводится в соответствии с протоколом и применимыми нормативными требованиями. Наблюдатели также будут предоставлять информацию и поддержку следователям. Количество посещений для мониторинга будет ограничено, и если не возникнет особых проблем, основная часть мониторинга будет централизована путем регулярных проверок качества данных в базе данных. Кроме того, журналы подписанных информированных согласий и формы AE будут отправлены по факсу спонсору для последующего наблюдения. Наблюдатели рассмотрят исходные документы для проверки их соответствия данным исследования, записанным в CRF, в соответствии с мониторингом на основе рисков. Следователи и другой ответственный персонал должны быть доступны во время контрольных посещений, возможных аудитов и инспекций и должны уделять этим процессам достаточно времени. Статус набора пациентов является непрерывным (обновляется каждые 24 часа в будние дни) и будет доступен на веб-сайте исследования.

Отчетность о нежелательных явлениях. Регистрация нежелательных явлений начинается после получения информированного согласия и после проведения лечения исследуемым препаратом и продолжается до выписки пациента из больницы после процедуры коронарной ангиографии/ЧКВ в течение как минимум 7 дней после вакцинации против гриппа. Один и тот же предел времени будет использоваться в обеих группах лечения. Пациенты будут проинформированы о необходимости связаться с исследователем или медсестрой-исследователем, если какое-либо нежелательное явление возникнет в течение этого периода времени. Через семь дней после вакцинации пациентов попросят вернуть стандартную анкету, оплаченную почтой, для оценки того, произошло ли какое-либо нежелательное явление.

НЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. Следовательно, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком, симптомом или заболеванием, временно связанным с применением лекарственного (исследуемого) продукта, независимо от того, связан ли он с исследуемым лекарственным средством или нет.

Медицинские проявления, которые являются симптомами существующего заболевания и представляют собой обострение этого заболевания, или процедура ЧКВ не определяются как НЯ в данном клиническом исследовании. Кроме того, плановая госпитализация в связи с состоянием до лечения не является НЯ или ожидаемой реакцией на вакцинацию, например, помимо прочего, покраснением, отеком, болью, лихорадкой и ознобом. НЯ, о которых не следует сообщать, также определяются как конечные точки исследования. IEC будет оценивать безопасность после 1000 пациентов.

Серьезные нежелательные явления — СНЯ:

Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе: приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации пациента, приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности, является врожденным аномалия или врожденный эффект, другое важное медицинское событие.

Госпитализация или ее продление по поводу существующей госпитализации в стационаре, которые представляют собой обострение этого заболевания и процедуры коронарной ангиографии/ЧКВ, а также другие события, не связанные с исследуемым препаратом, не будут регистрироваться как СНЯ.

Подозрение на непредвиденную серьезную побочную реакцию - SUSAR:

Все серьезные нежелательные явления (СНЯ) должны быть оценены как неожиданные и связанные с препаратом или нет. Неожиданная побочная реакция определяется как нежелательное явление, которое не было задокументировано или о котором ранее не сообщалось.

Если ответственный исследователь сочтет, что СНЯ связана с лекарством и является неожиданной, о нем необходимо незамедлительно сообщить спонсору, который несет ответственность за сообщение о SUSAR в регулирующие органы и комитет по этике. Ожидается ли реакция или нет, будет оцениваться по SPC.

Оценка тяжести. Для всех нежелательных явлений, как серьезных, так и несерьезных, исследователь должен провести оценку тяжести. Отношения следует классифицировать в соответствии со следующими определениями.

• Легкая: осознание признака или симптома, но легко переносимое и не мешающее повседневной деятельности.
• Умеренный: Дискомфорт достаточный, чтобы мешать повседневной деятельности.
• Тяжелая: неспособность выполнять обычную повседневную деятельность.

Отношение к исследуемому препарату. Исследователь решает, связано ли, по его/ее мнению, нежелательное явление с исследуемым лечением. Отношения следует классифицировать в соответствии со следующими определениями:

Вероятный: нежелательное явление, которое может быть связано с применением препарата. Связь во времени наводит на размышления (например, подтверждено отказом). Альтернативное объяснение менее вероятно, т.е. сопутствующие лекарственные препараты, сопутствующие заболевания.

Возможно: нежелательное явление, которое может быть связано с применением препарата. Альтернативное объяснение, например. сопутствующее лекарство (препараты), сопутствующее заболевание (я), неубедительны. Соотношение во времени разумно; следовательно, причинно-следственная связь не может быть исключена.

Маловероятно: нежелательное явление, для которого более вероятно альтернативное объяснение, например, сопутствующий препарат (препараты), сопутствующее заболевание (я) или связь во времени предполагает, что причинно-следственная связь маловероятна.

Процедуры сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях: в этом исследовании будут сообщаться только о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, которые не считаются ожидаемыми признаками и симптомами и не связаны с ИМпST или NSTEMI или известными побочными эффектами от исследуемого препарата. События, определенные как конечные точки в исследовании (например, смерть от всех причин, новый инфаркт миокарда или тромбоз стента) не будут регистрироваться как нежелательные явления. Это означает, что другие клинические признаки и симптомы, о которых сообщил пациент и которые наблюдал исследователь и которые, по мнению исследователя, являются неожиданными по отношению к действительному диагнозу, будут зарегистрированы в течение 7 дней после вакцинации.

Процедура сообщения SUSAR: Если ответственный исследователь считает, что СНЯ связана с наркотиками и является неожиданным, о событии необходимо сообщить спонсору в течение одного рабочего дня. Документация будет представлена ​​в форме CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Затем спонсор несет ответственность за сообщение о SUSAR в регулирующие органы и комитет по этике. Спонсор также несет ответственность за предоставление информации всем исследователям, участвующим в исследовании.

• О SUSAR, приведшем к смерти или признанном опасным для жизни, необходимо сообщить регулирующим органам и комитету по этике в течение 7 дней после того, как спонсор был уведомлен о событии. Полный отчет должен быть отправлен властям в течение 15 дней.
• О SUSAR, который не приводит к смерти или представляет угрозу для жизни, необходимо сообщить регулирующим органам и комитету по этике в течение 15 дней после того, как спонсор был уведомлен о событии. Полный отчет должен быть отправлен властям как можно скорее.

Годовой отчет: Отчет о безопасности, включая оценку общей безопасности и всех заявленных SUSAR, будет ежегодно представляться в регулирующие органы и, по запросу, в Комитет по этике.

Размер выборки: объединенная 1-летняя первичная конечная точка смерти от всех причин, нового ОИМ или тромбоза стента оценивается в 10,0% (ожидаемая вероятность выживания 0,9) для лиц, рандомизированных в группу плацебо. Для пациентов со стабильной ИБС мы провели анализ данных SCAAR 11761 человека из когорты Total-AMI и выделили подгруппу пациентов с таким же годовым риском сердечно-сосудистых событий (смерть или ИМ), как и у пациентов с NSTEMI. или ИМпST. После применения критериев обогащения для лиц в возрасте ≥75 лет, перенесших коронарную ангиографию/ЧКВ, и имеющих по крайней мере один дополнительный критерий риска - предшествующий инфаркт миокарда, предшествующее ЧКВ (в дополнение к текущему ЧКВ), предшествующее АКШ, сахарный диабет, текущее курение или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <40 мл/мин, риск для первичной комбинированной конечной точки был рассчитан на одном уровне с пациентами с ИМпST и ИМбпST (9,3% для смерти и ОИМ и предполагая, что риск тромбоза стента до 1 года будет 0,2%, что в сумме составляет 9,5% риска для первичной комбинированной конечной точки). При двустороннем уровне значимости 5% исследователи подсчитали, что потребуется 386 событий, чтобы иметь статистическую мощность 80% для выявления снижения первичной конечной точки на 25% в группе вакцинации против гриппа, что соответствует коэффициенту риска 0,75. При такой оценке требуется 2186 пациентов на группу исследования, расчет мощности проводился с помощью STATA версии 11 (College Station, TX, USA). Для контроля отсева и перехода из одной группы в другую (и то, и другое было незначительным в TASTE), будет включено 4400 пациентов.

Статистический анализ: результаты будут проанализированы в соответствии с принципом намерения лечить. Различия между группами в конечных точках времени до события будут оцениваться с помощью логарифмического рангового теста. Для первичной конечной точки пациенты будут подвергаться цензуре через 1 год; анализы в другие моменты времени будут обрабатываться аналогичным образом. Вероятности выживания будут отображаться и рассчитываться с использованием методологии Каплана-Мейера. Соотношения рисков (HR) с 95% доверительными интервалами между исследуемыми группами будут рассчитываться с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, если будет рассчитано нарушение допущения пропорциональной опасности, зависит от времени HR, и будет сделана корректировка для переменных стратификации, центра и ИМпST/ИМпST. Различия между исследовательскими группами будут оцениваться с помощью непарных t-тестов по исходной шкале или логарифмической шкале, в зависимости от ситуации. Порядковые переменные будут оцениваться с помощью критерия хи-2 для тренда или U-критерия Манна-Уитни, а критерий хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера будут использоваться для проверки различий между пропорциями. Будут использоваться двусторонние уровни статистической значимости 5%, а оценки будут представлены с 95% доверительными интервалами.

Анализы подгрупп в первую очередь будут проводиться для первичной конечной точки и ее компонентов. Все анализы данных о событиях в подгруппах будут выполняться с использованием модели пропорциональных рисков с факторами лечения, подгруппы и взаимодействия лечения и подгруппы, и будут представлены внутригрупповые отношения рисков с 95% доверительными интервалами и p-значением взаимодействия. Первичный анализ подгрупп будет сосредоточен на популяциях с ИМпST и NSTEMI и эффекте вмешательства в каждый из трех сезонов гриппа с целью оценки эффекта в каждой подгруппе.

Промежуточный анализ безопасности: Максимум через 3 месяца после включения первых 1000 пациентов независимый комитет конечных точек (НЭК) будет контролировать конечные точки исследования. Переменные, подлежащие оценке, включают смерть от всех причин, новый инфаркт миокарда и тромбоз стента. Преждевременное прекращение исследования будет обязательным в том случае, если одна из стратегий лечения продемонстрирует статистическую значимость на уровне 0,001 альфа для композита времени до смерти от всех причин, нового инфаркта миокарда или тромбоза стента.