Badanie wpływu szczepienia przeciw grypie po zawale serca na przyszłe rokowania sercowo-naczyniowe (IAMI)

Nazwa eksperymentalnego leczenia: Szczepionka przeciw grypie (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Tytuł badania: Szczepienie przeciw grypie po zawale mięśnia sercowego (badanie IAMI).

Ośrodki badawcze: Do 35 ośrodków w Szwecji, Danii, Norwegii, Szkocji, Czechach, Łotwie i Bangladeszu.

Planowany okres badań: 2016 - 2020 (sezon grypowy). Długoterminowa obserwacja do 2025 r. za pośrednictwem rejestrów.

Faza rozwoju. Faza IV.

Cele: W wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym opartym na platformach SCAAR i SWEDEHEART oraz innych rejestrach krajowych (jeśli są dostępne) w krajach uczestniczących w celu porównania szczepienia przeciw grypie i placebo w zmniejszaniu przyszłej śmiertelności i poważnych działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń mózgowych u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego lub ze stabilną chorobą wieńcową bardzo wysokiego ryzyka i zwiększonym ryzykiem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Metodologia: Po wyrażeniu świadomej zgody pacjenci są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej szczepienie przeciw grypie lub placebo do 72 godzin po koronarografii/PCI (lub przyjęciu do szpitala, tylko w Bangladeszu).

Liczba przedmiotów: 4 400

Pierwszorzędowy punkt końcowy: liczba uczestników ze zgonem z dowolnej przyczyny, nowym zawałem mięśnia sercowego lub zakrzepicą w stencie (pierwsze wystąpienie) do 1 roku. Dane te będą pozyskiwane z krajowych rejestrów zdrowia, wywiadów telefonicznych i dokumentacji szpitalnej.

Drugorzędowe punkty końcowe

• Liczba uczestników ze zgonem z dowolnej przyczyny do 1 roku (kluczowy wynik drugorzędny)
• Liczba uczestników z zawałem mięśnia sercowego do 1 roku (kluczowy wynik drugorzędowy)
• Liczba uczestników z zakrzepicą w stencie do 1 roku (kluczowy wynik drugorzędowy)
• Liczba uczestników ze zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych do 1 roku (kluczowy wynik drugorzędny)
• Liczba uczestników z nową rewaskularyzacją do 1 roku
• Liczba uczestników ze zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych, nowym zawałem mięśnia sercowego lub zakrzepicą w stencie (pierwsze wystąpienie) do 1 roku
• Liczba uczestników z udarem, w tym z przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) do 1 roku
• Liczba uczestników hospitalizowanych z powodu niewydolności serca do 1 roku
• Liczba uczestników hospitalizowanych z powodu arytmii do 1 roku
• Długość pobytu w szpitalu na uczestnika (jeśli informacje są dostępne)

Kontynuacja przez telefon i informacje z rejestru: Kontynuacja dla punktów końcowych będzie prowadzona z wykorzystaniem krajowych rejestrów zdrowia (jeśli są dostępne), wywiadów telefonicznych i dokumentacji szpitalnej. Siedem dni po szczepieniu pacjenci zostaną poproszeni o odesłanie standardowego kwestionariusza za opłatą pocztową w celu oceny, czy wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane. Kontrola pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych będzie również prowadzona poprzez kontakt telefoniczny z chorymi lub krewnymi pierwszego stopnia poprzez telefon pielęgniarski po 350±10 dniach. Wszystkie zdarzenia będą oceniane przez niezależną komisję ds. klinicznych punktów końcowych.

Zapewnienie jakości (rejestry). Rejestracja wszystkich pacjentów poddawanych PCI jest obowiązkowa w krajach posiadających krajowe rejestry PCI. Wszystkie dane rejestru są rutynowo sprawdzane w krajach uczestniczących w ramach rutynowej funkcji rejestru. Ośrodki będą monitorowane zgodnie z określonym planem monitorowania badań. Kontrole danych są częścią używanych rejestrów i wykorzystują predefiniowane reguły dotyczące zakresu i spójności z innymi polami danych w rejestrze. Weryfikacja danych źródłowych jest częścią rutynowej konserwacji rejestru poprzez porównanie danych z dokumentacją medyczną. Ogólna zgodność danych rejestrowych z dokumentacją medyczną wynosi >95%.

Standardowe procedury operacyjne: Przed rozpoczęciem badania klinicznego we wszystkich ośrodkach odbędzie się telefoniczne/internetowe spotkanie wstępne z prezentacją badania, procedur badawczych i dokumentacji. Pierwsza wizyta na miejscu będzie miała miejsce, gdy ośrodek włączy niektórych pacjentów do badania. W okresie badania obserwatorzy będą mieli regularny kontakt z uczestniczącymi oddziałami, aby upewnić się, że badanie jest prowadzone zgodnie z protokołem i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Osoby monitorujące będą również udzielać informacji i wsparcia badaczowi. Liczba wizyt monitorujących będzie ograniczona i jeśli nie wystąpią żadne szczególne problemy, główna część monitoringu zostanie scentralizowana poprzez regularne kontrole jakości danych w bazie danych. Ponadto dzienniki podpisanych świadomych zgód i formularze AE zostaną przesłane faksem do sponsora w celu dalszych działań. Monitorujący dokonają przeglądu dokumentów źródłowych w celu weryfikacji spójności z danymi z badań zarejestrowanymi w CRF zgodnie z monitorowaniem opartym na ryzyku. Śledczy i inny odpowiedzialny personel muszą być dostępni podczas wizyt monitorujących, ewentualnych audytów i inspekcji oraz powinni poświęcać tym procesom wystarczającą ilość czasu. Status rekrutacji pacjentów jest ciągły (aktualizowany co 24 godziny w dni powszednie) i będzie dostępny na stronie internetowej badania.

Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych: Rejestracja zdarzeń niepożądanych rozpocznie się po wyrażeniu świadomej zgody i podaniu badanego leku i będzie kontynuowana do momentu opuszczenia przez pacjenta szpitala po koronarografii/procedury PCI do minimum 7 dni po szczepieniu przeciw grypie. Ten sam limit czasu będzie stosowany w obu grupach terapeutycznych. Pacjenci zostaną poinformowani o konieczności skontaktowania się z badaczem lub pielęgniarką badającą, jeśli w tym przedziale czasowym wystąpi jakiekolwiek zdarzenie niepożądane. Siedem dni po szczepieniu pacjenci zostaną poproszeni o odesłanie standardowego kwestionariusza za opłatą pocztową w celu oceny, czy wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane.

AE to każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt farmaceutyczny i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. AE może zatem oznaczać wszelkie niekorzystne i niezamierzone oznaki, symptomy lub choroby tymczasowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego (badanego), niezależnie od tego, czy są one związane z badanym produktem leczniczym, czy nie.

Zdarzenia medyczne, które są objawami istniejącej choroby i które reprezentują zaostrzenie tej choroby lub zabieg PCI nie są definiowane jako AE w tym badaniu klinicznym. Również planowe hospitalizacje z powodu stanów poprzedzających leczenie nie są zdarzeniami niepożądanymi ani oczekiwanymi reakcjami na szczepienie, takimi jak między innymi zaczerwienienie, obrzęk, ból, gorączka i dreszcze. Zdarzeniami niepożądanymi, których nie należy zgłaszać, są również zdarzenia zdefiniowane jako punkty końcowe badania. IEC oceni bezpieczeństwo po 1000 pacjentów.

Poważne zdarzenia niepożądane — SAE:

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub skutek, który przy dowolnej dawce: powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji pacjentów, powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niesprawność, jest wadą wrodzoną anomalia lub efekt porodu, inne ważne zdarzenie medyczne.

Hospitalizacja lub przedłużenie z powodu istniejącej choroby hospitalizacji pacjenta, które stanowią zaostrzenie tej choroby i zabiegu koronarografii/PCI, jak również inne zdarzenia niezwiązane z badanym lekiem, nie będą zgłaszane jako SAE.

Podejrzenie nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej — SUSAR:

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) muszą być ocenione jako nieoczekiwane i związane z lekiem lub nie. Definicja niespodziewanego działania niepożądanego to zdarzenie niepożądane, które nie zostało wcześniej udokumentowane ani zgłoszone.

Jeśli odpowiedzialny badacz uzna, że ​​SAE jest związane z lekiem i nieoczekiwane, należy to niezwłocznie zgłosić sponsorowi, który jest odpowiedzialny za zgłaszanie SUSAR organom regulacyjnym i komisji etycznej. To, czy reakcja jest oczekiwana, czy nie, zostanie ocenione na podstawie ChPL.

Ocena ciężkości. W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych, zarówno poważnych, jak i mniej poważnych, badacz musi dokonać oceny ciężkości. Powiązania należy sklasyfikować zgodnie z poniższymi definicjami.

• Łagodne: Świadomość objawów przedmiotowych lub podmiotowych, ale łatwo tolerowana i nie powodująca zakłóceń w codziennych czynnościach.
• Umiarkowany: Dyskomfort na tyle duży, że przeszkadza w codziennych czynnościach.
• Ciężkie: niezdolność do wykonywania normalnych codziennych czynności.

Związek z badanym lekiem. Badacz oceni, czy jego/jej zdaniem zdarzenie niepożądane jest związane z badanym leczeniem. Powiązania należy sklasyfikować zgodnie z następującymi definicjami:

Prawdopodobne: Zdarzenie niepożądane, które może być spowodowane stosowaniem leku. Związek w czasie jest sugestywny (np. potwierdzone przez odstawienie). Alternatywne wyjaśnienie jest mniej prawdopodobne, np. współistniejący(e) lek(i), współistniejąca(e) choroba(e).

Możliwe: Zdarzenie niepożądane, które może być spowodowane stosowaniem leku. Alternatywne wyjaśnienie, np. współistniejący(e) lek(i), współistniejąca(e) choroba(e) jest niejednoznaczna. Relacja w czasie jest rozsądna; związku przyczynowego nie można zatem wykluczyć.

Mało prawdopodobne: Zdarzenie niepożądane, dla którego alternatywne wyjaśnienie jest bardziej prawdopodobne, np. współistniejący lek (leki), współistniejąca choroba (choroby) lub związek w czasie sugeruje, że związek przyczynowy jest mało prawdopodobny.

Procedury zgłaszania zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych: W tym badaniu zgłaszane będą tylko zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane, które nie są uważane za oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe i związane ze STEMI lub NSTEMI lub znanymi działaniami niepożądanymi badanego leku. Zdarzenia zdefiniowane jako punkty końcowe w badaniu (np. zgon z dowolnej przyczyny, nowy zawał mięśnia sercowego lub zakrzepica w stencie) nie będą zgłaszane jako zdarzenia niepożądane. Oznacza to, że inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które są zgłaszane przez pacjenta i obserwowane przez badacza, a w opinii badacza są nieoczekiwane w stosunku do faktycznego rozpoznania, będą zgłaszane do 7 dni po szczepieniu.

Procedura zgłaszania SUSAR: Jeśli odpowiedzialny badacz uzna SAE za związane z lekiem i nieoczekiwane, zdarzenie musi zostać zgłoszone sponsorowi w ciągu jednego dnia roboczego. Dokumentacja będzie na formularzu CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsor jest wtedy odpowiedzialny za zgłoszenie SUSAR organom regulacyjnym i komisji etycznej. Sponsor jest również odpowiedzialny za przekazanie informacji wszystkim badaczom zaangażowanym w badanie.

• SUSAR skutkujące śmiercią lub uznane za zagrażające życiu należy zgłosić organom regulacyjnym i komisji etycznej w ciągu 7 dni od powiadomienia sponsora o zdarzeniu. Pełny raport musi zostać wysłany do władz w ciągu 15 dni.
• SUSAR, które nie prowadzi do zgonu lub zagraża życiu, należy zgłosić organom regulacyjnym i komisji etycznej w ciągu 15 dni od powiadomienia sponsora o zdarzeniu. Pełny raport musi zostać przesłany władzom tak szybko, jak to możliwe.

Sprawozdanie roczne: Raport bezpieczeństwa, w tym ocena ogólnego bezpieczeństwa i wszystkich zgłoszonych SUSAR, będzie corocznie przedkładany organom regulacyjnym oraz, na żądanie, Komisji Etyki.

Wielkość próby: Łączny roczny pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący zgon z dowolnej przyczyny, nowy AMI lub zakrzepicę w stencie szacuje się na 10,0% (oczekiwane prawdopodobieństwo przeżycia 0,9) dla osób losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo. W przypadku pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową przeprowadziliśmy analizę danych z SCAAR 11761 osób z kohorty Total-AMI i zidentyfikowaliśmy podgrupę pacjentów z takim samym rocznym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgonu lub zawału mięśnia sercowego), jak u pacjentów z NSTEMI lub STEMI. Po zastosowaniu kryteriów wzbogacenia dla osób w wieku ≥75 lat poddawanych koronarografii/PCI oraz z co najmniej jednym dodatkowym kryterium ryzyka – przebytym zawałem mięśnia sercowego, przebytą PCI (oprócz aktualnej PCI), przebytym CABG, cukrzycą, obecnym paleniem lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <40 ml/min ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego zostało obliczone na takie samo, jak u pacjentów ze STEMI i NSTEMI (9,3% dla zgonu i AMI oraz przy założeniu ryzyka zakrzepicy w stencie do 1 roku 0,2%, łącznie ryzyko 9,5% dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego). Przy 5% dwustronnym poziomie istotności badacze obliczyli, że potrzeba 386 zdarzeń, aby uzyskać 80% moc statystyczną do wykrycia 25% redukcji pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie szczepionej przeciw grypie, co odpowiada współczynnikowi ryzyka 0,75. Przy tym oszacowaniu potrzebnych jest 2186 pacjentów na grupę badaną, obliczenie mocy wykorzystano w wersji STATA 11 (College Station, TX, USA). Aby kontrolować wypadki i przejścia z jednej grupy do drugiej (obie były nieistotne w TASTE), uwzględnionych zostanie 4400 pacjentów.

Analiza statystyczna: Wyniki zostaną przeanalizowane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Różnice między grupami w punktach końcowych czasu do zdarzenia zostaną ocenione za pomocą testu log-rank. W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego pacjenci zostaną ocenzurowani po 1 roku; analizy w innych punktach czasowych będą obsługiwane w podobny sposób. Prawdopodobieństwa przeżycia zostaną wyświetlone i obliczone przy użyciu metodologii Kaplana-Meiera. Współczynniki ryzyka (HR) z 95% przedziałami ufności między badanymi grupami zostaną obliczone przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, jeśli naruszenie założenia proporcjonalnego hazardu zostanie obliczone, zależne od czasu HR i zostanie dokonana korekta dla zmiennych stratyfikacji, środka i STEMI/NSTEMI. Różnice między badanymi grupami zostaną ocenione za pomocą niesparowanych testów t na oryginalnej skali lub odpowiednio skali logarytmicznej. Zmienne porządkowe zostaną ocenione za pomocą testu chi-2 dla trendu lub testu U Manna-Whitneya, a test chi-kwadrat Pearsona lub dokładny test Fishera zostaną użyte do zbadania różnic między proporcjami. Zastosowane zostaną dwustronne poziomy istotności statystycznej wynoszące 5%, a szacunki zostaną przedstawione z 95% przedziałami ufności.

Analizy podgrup zostaną przeprowadzone przede wszystkim dla pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych. Wszystkie analizy danych zdarzeń w podgrupach zostaną przeprowadzone przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu z czynnikami leczenie, podgrupa i interakcja leczenie-podgrupa i zostaną przedstawione z wewnątrzgrupowymi ilorazami ryzyka z 95% przedziałami ufności i wartością p interakcji. Podstawowe analizy podgrup skupią się na populacjach STEMI i NSTEMI oraz wpływie interwencji w każdym z trzech sezonów grypowych, w celu oceny efektu w każdej podgrupie.

Tymczasowa analiza bezpieczeństwa: maksymalnie 3 miesiące po włączeniu pierwszych 1000 pacjentów niezależny komitet ds. punktów końcowych (IEC) będzie monitorował punkty końcowe badania. Zmienne, które należy ocenić, to zgon z dowolnej przyczyny, nowy zawał mięśnia sercowego i zakrzepica w stencie. Przedwczesne zakończenie badania będzie wymagane w przypadku, gdy jedna ze strategii leczenia wykaże istotność statystyczną na poziomie alfa 0,001 dla złożonego czasu do zgonu z dowolnej przyczyny, nowego zawału mięśnia sercowego lub zakrzepicy w stencie.