Undersøgelse af effekten af ​​influenzavaccination efter hjerteanfald på fremtidens kardiovaskulære prognose (IAMI)

Navn på forsøgsbehandling: Influenzavaccine (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Undersøgelsens titel: Influenzavaccination efter myokardieinfarkt (IAMI-forsøg).

Studiecentre: Op til 35 centre i Sverige, Danmark, Norge, Skotland, Tjekkiet, Letland og Bangladesh.

Planlagt undersøgelsesperiode: 2016 - 2020 (influenzasæson). Langsigtet opfølgning frem til 2025 via registre.

Udviklingsfasen. Fase IV.

Mål: I et multicenter, prospektivt, randomiseret registerbaseret kontrolleret klinisk forsøg baseret på SCAAR- og SWEDEHEART-platformene og andre nationale registre (hvis tilgængelige) i de deltagende lande for at sammenligne influenzavaccination og placebo med henblik på at reducere fremtidig død og alvorlige uønskede hjerte- og cerebrovaskulære hændelser hos patienter med myokardieinfarkt eller med meget høj risiko, stabil koronararteriesygdom og en øget risiko for fremtidige kardiovaskulære hændelser.

Metode: Efter informeret samtykke randomiseres patienter på en 1:1 måde til influenzavaccination eller placebo op til 72 timer efter koronar angiografi/PCI (eller hospitalsindlæggelse, kun Bangladesh).

Antal fag: 4.400

Primært endepunkt: Antallet af deltagere med dødsfald af alle årsager, et nyt myokardieinfarkt eller stenttrombose (først forekommende) indtil 1 år. Disse data vil blive indhentet fra nationale sundhedsregistre, telefoninterviews og hospitalsjournaler.

Sekundære endepunkter

• Antallet af deltagere med dødsfald af alle årsager indtil 1 år (nøgle sekundært resultat)
• Antallet af deltagere med myokardieinfarkt indtil 1 år (nøgle sekundært resultat)
• Antallet af deltagere med stenttrombose indtil 1 år (nøgle sekundært resultat)
• Antallet af deltagere med kardiovaskulær død indtil 1 år (nøgle sekundært resultat)
• Antallet af deltagere med en ny revaskularisering indtil 1 år
• Antallet af deltagere med kardiovaskulær død, et nyt myokardieinfarkt eller stenttrombose (først forekommende) indtil 1 år
• Antallet af deltagere med slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA) indtil 1 år
• Antallet af deltagere med indlæggelse for hjertesvigt indtil 1 år
• Antallet af deltagere med indlæggelse for arytmi indtil 1 år
• Længde af hospitalsophold pr. deltager (hvis information er tilgængelig)

Opfølgning via telefon og registeroplysninger: Opfølgningen af ​​endepunkter vil blive udført ved hjælp af nationale sundhedsregistre (hvis tilgængelige), telefoninterviews og hospitalsjournaler. Syv dage efter vaccination vil patienter blive bedt om at returnere et portobetalt standardspørgeskema for at vurdere, om der er opstået en uønsket hændelse. Opfølgning af primære og sekundære endepunkter vil også ske ved telefonisk kontakt med patienterne eller 1. grads pårørende ved en sygeplejersketelefon efter 350±10 dage. Alle hændelser vil blive bedømt af et uafhængigt klinisk endepunktsudvalg.

Kvalitetssikring (registre). Det er obligatorisk at registrere alle patienter, der gennemgår PCI i de lande med nationale PCI-registre. Alle registerdata valideres rutinemæssigt i de deltagende lande som en del af rutinemæssig registerfunktion. Stederne vil blive overvåget i henhold til en specifik undersøgelsesplan. Datatjek er en del af de anvendte registre og bruger foruddefinerede regler for rækkevidde og overensstemmelse med andre datafelter i registret. Verifikation af kildedata er en del af rutinemæssig registervedligeholdelse ved at sammenligne dataene med lægejournaler. Samlet overensstemmelse mellem registerdata og lægejournaler er >95 %.

Standarddriftsprocedurer: Inden påbegyndelse af det kliniske forsøg vil alle centre have et telefon/web-baseret startmøde med præsentation af undersøgelsen, undersøgelsesprocedurer og dokumentation. Det første besøg på stedet vil være, når centret har inkluderet nogle patienter i undersøgelsen. I løbet af undersøgelsesperioden vil monitorer have regelmæssig kontakt med de deltagende afdelinger for at sikre, at forsøget udføres i overensstemmelse med protokollen og gældende lovkrav. Monitorerne vil også give information og støtte til efterforskeren(e). Antallet af overvågningsbesøg vil være begrænset, og medmindre der ikke opstår specifikke problemer, vil hoveddelen af ​​overvågningen blive centraliseret ved regelmæssig kontrol af datakvaliteten i databasen. Desuden vil logs over underskrevne informerede samtykker og AE-formularer blive faxet til sponsoren til opfølgning. Monitorerne vil gennemgå kildedokumenter for verifikation af overensstemmelse med undersøgelsesdataene registreret i CRF i henhold til risikobaseret overvågning. Efterforskere og andet ansvarligt personale skal være til rådighed under overvågningsbesøg, eventuelle audits og inspektioner og bør afsætte tilstrækkelig tid til disse processer. Patientrekrutteringsstatus er kontinuerlig (opdateres hver 24 timer på hverdage) og vil være tilgængelig på forsøgets hjemmeside.

Indberetning af uønskede hændelser: Registrering af uønskede hændelser starter efter informeret samtykke og når behandling med undersøgelsesmedicin er givet og fortsætter indtil patienten forlader hospitalet efter koronar angiografi/PCI-proceduren op til minimum 7 dage efter influenzavaccination. Den samme tidsgrænse vil blive brugt i begge behandlingsgrupper. Patienterne vil blive informeret om at kontakte investigator eller undersøgelsessygeplejerske, hvis der skulle opstå en uønsket hændelse inden for denne tidsramme. Syv dage efter vaccination vil patienter blive bedt om at returnere et portobetalt standardspørgeskema for at vurdere, om der er opstået en uønsket hændelse.

En AE er enhver uønsket medicinsk hændelse i en patient eller klinisk undersøgelsesperson, der administrerer et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn, symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (undersøgelses)produkt, uanset om det er relateret til lægemidlets forsøgsprodukt.

Medicinske hændelser, der er symptomer på eksisterende sygdom, og som repræsenterer en forværring af denne sygdom, eller PCI-proceduren, er ikke defineret som AE'er i dette kliniske forsøg. Heller ikke elektive hospitalsindlæggelser for tilstande før behandling er ikke bivirkninger eller forventede reaktioner på vaccination, såsom, men ikke begrænset til, rødme, hævelse, smerter, feber og kulderystelser. AE'er, der ikke skal rapporteres, er også dem, der er defineret som undersøgelsens endepunkter. En IEC vil evaluere for sikkerheden efter 1000 patienter.

Alvorlige uønskede hændelser - SAE:

En alvorlig uønsket hændelse (SAE) er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis: resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters hospitalsindlæggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, er en medfødt anomali eller fødselseffekt, anden vigtig medicinsk begivenhed.

Hospitalsindlæggelse eller forlængelse for eksisterende hospitalsindlæggelsessygdom, og som repræsenterer en forværring af denne sygdom og koronar angiografi/PCI-proceduren samt andre hændelser, der ikke er relateret til undersøgelsesmedicinen, vil ikke blive rapporteret som en SAE.

Formodet uventet alvorlig bivirkning - SUSAR:

Alle alvorlige bivirkninger (SAE) skal vurderes uventede og lægemiddelrelaterede eller ej. Definitionen af ​​en uventet bivirkning er en bivirkning, som ikke er blevet dokumenteret eller rapporteret tidligere.

Hvis den ansvarlige efterforsker vurderer SAE som værende lægemiddelrelateret og uventet, skal det straks rapporteres til sponsoren, som er ansvarlig for at rapportere SUSAR'er til de regulerende myndigheder og den etiske komité. Om reaktionen forventes eller ej vil blive vurderet i forhold til produktresuméet.

Vurdering af sværhedsgrad. For alle uønskede hændelser, alvorlige såvel som ikke-alvorlige, skal efterforskeren foretage en vurdering af sværhedsgraden. Relationer skal klassificeres i henhold til følgende definitioner.

• Mild: Opmærksomhed på tegn eller symptom, men tolereres let og forårsager ingen forstyrrelse af daglige aktiviteter.
• Moderat: Ubehag nok til at forårsage forstyrrelse af daglige aktiviteter.
• Alvorlig: Manglende evne til at udføre normale daglige aktiviteter.

Forholdet til at studere stof. Investigator vil vurdere, om den uønskede hændelse efter hans/hendes mening er forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Relationer skal klassificeres efter følgende definitioner:

Sandsynlig: En bivirkning, som kan skyldes brugen af ​​lægemidlet. Forholdet i tid er suggestivt (f.eks. bekræftet ved dechallenge). En alternativ forklaring er mindre sandsynlig, f.eks. samtidig lægemiddel(er), samtidig(e) sygdom(er).

Muligt: ​​En uønsket hændelse, som kan skyldes brugen af ​​lægemidlet. En alternativ forklaring, f.eks. samtidig lægemiddel(er), samtidig(e) sygdom(er), er ikke entydigt. Forholdet i tid er rimeligt; årsagssammenhængen kan derfor ikke udelukkes.

Usandsynligt: ​​En uønsket hændelse, hvor en alternativ forklaring er mere sandsynlig, f.eks. samtidig(e) medicin(er), samtidig(e) sygdom(er), eller sammenhængen i tide tyder på, at en årsagssammenhæng er usandsynlig.

Rapporteringsprocedurer for uønskede hændelser og alvorlige hændelser: Kun uønskede hændelser og alvorlige hændelser, der ikke betragtes som forventede tegn og symptomer og relateret til STEMI eller NSTEMI eller kendte bivirkninger fra undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret i denne undersøgelse. Hændelser defineret som endepunkter i undersøgelsen (f.eks. dødsfald af alle årsager, et nyt myokardieinfarkt eller stenttrombose) vil ikke blive rapporteret som bivirkninger. Det betyder, at andre kliniske tegn og symptomer, som er rapporteret af patienten og observeret af investigator, og efter investigators opfattelse er uventede i forhold til den faktiske diagnose, vil blive rapporteret op til 7 dage efter vaccination.

SUSAR-rapporteringsprocedure: Hvis den ansvarlige efterforsker vurderer SAE som værende narkotikarelateret og uventet, skal hændelsen rapporteres til sponsoren inden for en arbejdsdag. Dokumentationen vil være på en CIOMS-formular (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsoren er derefter ansvarlig for at rapportere SUSAR til de regulerende myndigheder og den etiske komité. Sponsoren er også ansvarlig for information til alle involverede efterforskere i undersøgelsen.

• En SUSAR, der resulterer i døden eller vurderes som livstruende, skal rapporteres til de regulerende myndigheder og den etiske komité inden for 7 dage efter, at sponsoren er blevet underrettet om begivenheden. En fuldstændig rapport skal sendes til myndighederne inden for 15 dage.
• En SUSAR, som ikke resulterer i døden eller er livstruende, skal rapporteres til de regulerende myndigheder og den etiske komité inden for 15 dage efter, at sponsoren er blevet underrettet om begivenheden. En fuldstændig rapport skal sendes til myndighederne så hurtigt som muligt.

Årsrapport: En sikkerhedsrapport, inklusive vurdering af den overordnede sikkerhed og alle indberettede SUSAR'er, vil blive indsendt årligt til de regulerende myndigheder og, hvis det anmodes om det, til den etiske komité.

Prøvestørrelse: Det kombinerede 1-årige primære endepunkt for dødsfald af alle årsager, en ny AMI eller stenttrombose estimeres til 10,0 % (forventet overlevelsessandsynlighed på 0,9) for individer randomiseret til placebo. For patienter med stabil koronararteriesygdom udførte vi en analyse af data fra SCAAR af 11761 personer fra Total-AMI-kohorten og identificerede en undergruppe af patienter med samme 1-års risiko for kardiovaskulære hændelser (død eller MI) som for patienter med NSTEMI eller STEMI. Efter anvendelse af berigelseskriterier for personer ≥75 år, der gennemgår koronar angiografi/PCI og med mindst ét ​​yderligere risikokriterium - tidligere myokardieinfarkt, tidligere PCI (ud over en nuværende PCI), tidligere CABG, diabetes mellitus, nuværende rygning eller en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <40 ml/min. risikoen for det primære sammensatte endepunkt blev beregnet til at være på niveau med patienter med STEMI og NSTEMI (9,3 % for død og AMI og antaget, at risikoen for stenttrombose indtil 1 år er 0,2 %, hvilket i alt udgør en risiko på 9,5 % for det primære sammensatte endepunkt). Med et 5 % tosidet signifikansniveau beregnede efterforskerne, at 386 hændelser ville være nødvendige for at have en 80 % statistisk styrke til at påvise en 25 % reduktion af det primære endepunkt i influenzavaccinationsgruppen, svarende til et hazard ratio på 0,75. Med denne vurdering er der behov for 2186 patienter pr. undersøgelsesgruppe, effektberegning brugt med STATA release 11 (College Station, TX, USA). For at kontrollere for frafald og krydsning fra den ene gruppe til den anden (begge var ubetydelige i TASTE), vil 4400 patienter blive inkluderet.

Statistisk analyse: Resultaterne vil blive analyseret efter intention-to-treat princippet. Forskelle mellem grupper i tid-til-hændelse endpoints vil blive vurderet med log-rank test. For det primære endepunkt vil patienter blive censureret efter 1 år; analyser på andre tidspunkter vil blive håndteret på lignende måde. Overlevelsessandsynligheder vil blive vist og beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Hazard ratios (HR) med 95 % konfidensintervaller mellem undersøgelsesgrupper vil blive beregnet ved hjælp af Cox proportional hazard model, hvis overtrædelse af proportional hazard antagelse vil blive beregnet tidsafhængig HR, og der vil blive justeret for stratifikationsvariabler, center og STEMI/NSTEMI. Forskelle mellem undersøgelsesgrupper vil blive vurderet med uparrede t-tests på original skala eller log-skala, alt efter hvad der er relevant. Ordinalvariable vil blive vurderet med chi-2 test for trend eller Mann-Whitney U test og Pearsons chi-square test eller Fishers eksakte test vil blive brugt til at teste forskelle mellem proportioner. Tosidede statistiske signifikansniveauer på 5 % vil blive brugt, og estimater vil blive præsenteret med 95 % konfidensintervaller.

Undergruppeanalyser vil først og fremmest blive udført for det primære effektpunkt og dets komponenter. Alle undergruppeanalyser af hændelsesdata vil blive udført ved hjælp af en proportional faremodel med faktorer behandling, undergruppe og behandling-undergruppe interaktion, og vil blive præsenteret med inden for gruppe fareforhold med 95 % konfidensintervaller og interaktionens p-værdi. De primære undergruppeanalyser vil fokusere på STEMI- og NSTEMI-populationerne og effekten af ​​intervention i hver af de tre influenzasæsoner med det formål at evaluere effekten i hver undergruppe.

Midlertidig sikkerhedsanalyse: Maksimalt 3 måneder efter inklusion af de første 1000 patienter vil et uafhængigt effektmålsudvalg (IEC) overvåge undersøgelsens effektmål. Variabler, der skal vurderes, er dødsfald af alle årsager, et nyt myokardieinfarkt og stenttrombose. For tidlig afslutning af undersøgelsen vil blive påbudt i tilfælde af, at en af ​​behandlingsstrategierne viser statistisk signifikans på 0,001 alfa-niveauet for den sammensatte tid til død af alle årsager, et nyt myokardieinfarkt eller stenttrombose.