Studie o vlivu očkování proti chřipce po srdečním infarktu na budoucí kardiovaskulární prognózu (IAMI)

Název zkoumané léčby: Vakcína proti chřipce (VaxigripTetra, Sanofi Pasteur MSD).

Název studie: Očkování proti chřipce po infarktu myokardu (studie IAMI).

Studijní centra: Až 35 center ve Švédsku, Dánsku, Norsku, Skotsku, České republice, Lotyšsku a Bangladéši.

Plánované období studia: 2016 - 2020 (chřipková sezóna). Dlouhodobé sledování do roku 2025 prostřednictvím registrů.

Fáze vývoje. Fáze IV.

Cíle: V multicentrické, prospektivní, randomizované kontrolované klinické studii založené na registru založené na platformách SCAAR a SWEDEHEART a dalších národních registrech (pokud jsou k dispozici) v zúčastněných zemích porovnat očkování proti chřipce a placebo při snižování budoucích úmrtí a závažných nežádoucích účinků na srdce a cerebrovaskulární systém. příhody u pacientů s infarktem myokardu nebo s velmi vysokým rizikem stabilního onemocnění koronárních tepen a zvýšeným rizikem budoucích kardiovaskulárních příhod.

Metodika: Po informovaném souhlasu jsou pacienti randomizováni v poměru 1:1 k očkování proti chřipce nebo placebu do 72 hodin po koronarografii/PCI (nebo přijetí do nemocnice, pouze Bangladéš).

Počet subjektů: 4 400

Primární cíl: Počet účastníků se smrtí ze všech příčin, novým infarktem myokardu nebo trombózou stentu (první výskyt) do 1 roku. Tyto údaje budou získány z národních zdravotnických registrů, telefonických rozhovorů a nemocničních záznamů.

Sekundární koncové body

• Počet účastníků se smrtí ze všech příčin do 1 roku (klíčový sekundární výsledek)
• Počet účastníků s infarktem myokardu do 1 roku (klíčový sekundární výsledek)
• Počet účastníků s trombózou stentu do 1 roku (klíčový sekundární výsledek)
• Počet účastníků s kardiovaskulární smrtí do 1 roku (klíčový sekundární výsledek)
• Počet účastníků s novou revaskularizací do 1 roku
• Počet účastníků s kardiovaskulárním úmrtím, novým infarktem myokardu nebo trombózou stentu (první výskyt) do 1 roku
• Počet účastníků s cévní mozkovou příhodou, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) do 1 roku
• Počet účastníků hospitalizovaných pro srdeční selhání do 1 roku
• Počet účastníků hospitalizovaných pro arytmii do 1 roku
• Délka pobytu v nemocnici na účastníka (pokud jsou dostupné informace)

Sledování po telefonu a informace z registru: Sledování koncových bodů bude prováděno pomocí národních zdravotnických registrů (pokud jsou k dispozici), telefonických rozhovorů a nemocničních záznamů. Sedm dní po očkování budou pacienti požádáni, aby vrátili standardní dotazník se zaplaceným poštovným, aby bylo možné posoudit, zda došlo k nějaké nežádoucí příhodě. Sledování primárních a sekundárních cílových ukazatelů bude také prováděno telefonickým kontaktem s pacienty nebo příbuznými prvního stupně pomocí telefonátu sestry po 350±10 dnech. Všechny události budou posuzovány nezávislou komisí pro klinické sledování.

Zajištění kvality (registry). Je povinné registrovat všechny pacienty podstupující PCI v zemích s národními registry PCI. Všechna data registru jsou v zúčastněných zemích běžně ověřována jako součást běžné funkce registru. Lokality budou monitorovány podle konkrétního plánu sledování studie. Kontroly dat jsou součástí používaných registrů a používají předdefinovaná pravidla pro rozsah a konzistenci s ostatními datovými poli v registru. Ověření zdrojových údajů je součástí běžné údržby registru porovnáváním údajů se zdravotnickou dokumentací. Celková shoda mezi registračními údaji a lékařskými záznamy je >95 %.

Standardní operační postupy: Před zahájením klinické studie budou mít všechna centra telefonickou/webovou úvodní schůzku s prezentací studie, studijních postupů a dokumentace. První návštěva na místě bude, když centrum zařadí některé pacienty do studie. Během období studie budou monitorující mít pravidelný kontakt se zúčastněnými odděleními, aby zajistili, že studie bude probíhat v souladu s protokolem a platnými regulačními požadavky. Monitorující budou rovněž poskytovat informace a podporu vyšetřovateli (vyšetřovatelům). Počet monitorovacích návštěv bude omezen a pokud nenastanou specifické problémy, bude hlavní část monitoringu centralizována pravidelnými kontrolami kvality dat v databázi. Kromě toho protokoly podepsaných informovaných souhlasů a formuláře AE budou faxem odeslány sponzorovi k dalšímu sledování. Inspektoři zkontrolují zdrojové dokumenty pro ověření souladu s údaji studie zaznamenanými v CRF podle monitorování založeného na riziku. Během monitorovacích návštěv, případných auditů a kontrol musí být k dispozici vyšetřovatelé a další odpovědní pracovníci a měli by těmto procesům věnovat dostatek času. Stav náboru pacientů je nepřetržitý (aktualizuje se každých 24 hodin ve všední dny) a bude k dispozici na zkušebním webu.

Hlášení nežádoucích příhod: Registrace nežádoucích příhod bude zahájena po informovaném souhlasu a po podání léčby studijní medikací a bude pokračovat, dokud pacient neopustí nemocnici po provedení koronarografie/PCI, a to minimálně 7 dní po očkování proti chřipce. V obou léčebných skupinách bude použit stejný časový limit. Pacienti budou informováni, aby kontaktovali zkoušejícího nebo studijní sestru, pokud by se v tomto časovém období vyskytla jakákoli nežádoucí příhoda. Sedm dní po očkování budou pacienti požádáni, aby vrátili standardní dotazník se zaplaceným poštovným, aby bylo možné posoudit, zda došlo k nějaké nežádoucí příhodě.

AE je jakákoliv neobvyklá lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického výzkumu, kterému je podáván farmaceutický produkt a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo nemoc dočasně spojená s použitím léčivého (zkoušeného) přípravku, ať už souvisí s hodnoceným léčivým přípravkem či nikoli.

Lékařské události, které jsou symptomy existujícího onemocnění a které představují exacerbaci tohoto onemocnění, nebo procedura PCI nejsou v této klinické studii definovány jako AE. Také elektivní hospitalizace pro stavy před léčbou nejsou nežádoucími účinky ani očekávanými reakcemi na očkování, jako je například zarudnutí, otok, bolest, horečka a zimnice. Nežádoucí účinky, které se nemají hlásit, jsou také ty, které jsou definovány jako koncové body studie. IEC vyhodnotí bezpečnost po 1000 pacientech.

Závažné nežádoucí příhody - SAE:

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je jakákoli nežádoucí lékařská událost nebo účinek, který při jakékoli dávce: má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost, je vrozený anomálie nebo porodní efekt, jiná důležitá lékařská událost.

Hospitalizace nebo prodloužení pro stávající nemoc z hospitalizace, která představuje exacerbaci této nemoci, a procedura koronární angiografie/PCI, stejně jako další události, které nesouvisejí se studijní medikací, nebudou hlášeny jako SAE.

Podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci – SUSAR:

Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) musí být vyhodnoceny neočekávaně a související s lékem či nikoli. Definice neočekávané nežádoucí reakce je nežádoucí příhoda, která nebyla zdokumentována nebo hlášena dříve.

Pokud odpovědný zkoušející usoudí, že SAE souvisí s drogou a je neočekávaná, musí to být neprodleně oznámeno zadavateli, který je odpovědný za hlášení SUSAR regulačním orgánům a Etické komisi. Zda je reakce očekávána či nikoli, bude posouzeno podle souhrnu údajů o přípravku.

Posouzení závažnosti. U všech nežádoucích příhod, závažných i nezávažných, musí zkoušející posoudit jejich závažnost. Vztah by měl být klasifikován podle následujících definic.

• Mírné: Uvědomění si příznaků nebo symptomů, ale snadno tolerovatelné a neovlivňují každodenní činnosti.
• Střední: Nepohodlí natolik, že způsobí narušení každodenních činností.
• Těžké: Neschopnost vykonávat běžné denní činnosti.

Vztah ke studovanému léku. Zkoušející posoudí, zda je podle jeho názoru nežádoucí příhoda spojena se studijní léčbou či nikoli. Vztah by měl být klasifikován podle následujících definic:

Pravděpodobný: Nežádoucí událost, která může být způsobena užíváním léku. Vztah v čase je sugestivní (např. potvrzeno dechallenge). Méně pravděpodobné je alternativní vysvětlení, např. souběžné léky, souběžné onemocnění.

Možný: Nežádoucí příhoda, která může být způsobena užíváním léku. Alternativní vysvětlení, např. souběžné léky, souběžné onemocnění, je neprůkazné. Vztah v čase je rozumný; proto nelze příčinnou souvislost vyloučit.

Nepravděpodobný: Nežádoucí příhoda, pro kterou je pravděpodobnější alternativní vysvětlení, např. souběžně podávané léky, souběžné onemocnění nebo časový vztah naznačují, že kauzální vztah je nepravděpodobný.

Postupy hlášení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod: V této studii budou hlášeny pouze nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které nejsou považovány za očekávané známky a symptomy a související se STEMI nebo NSTEMI nebo známými vedlejšími účinky studovaného léku. Události definované jako koncové body studie (např. smrt ze všech příčin, nový infarkt myokardu nebo trombóza stentu) nebudou hlášeny jako nežádoucí účinky. To znamená, že další klinické příznaky a symptomy, které jsou hlášeny pacientem a pozorovány zkoušejícím a podle názoru zkoušejícího jsou neočekávané ve vztahu ke skutečné diagnóze, budou hlášeny do 7 dnů po očkování.

Postup hlášení SUSAR: Pokud odpovědný zkoušející usoudí, že SAE souvisí s drogou a je neočekávaná, musí být událost nahlášena zadavateli do jednoho pracovního dne. Dokumentace bude na formuláři CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Zadavatel je pak odpovědný za hlášení SUSAR regulačním orgánům a etické komisi. Zadavatel je také odpovědný za informace všem zkoušejícím zapojeným do studie.

• SUSAR, který má za následek smrt nebo je posouzen jako život ohrožující, musí být nahlášen regulačním orgánům a etické komisi do 7 dnů poté, co byl o události informován sponzor. Úplná zpráva musí být zaslána úřadům do 15 dnů.
• SUSAR, který nemá za následek smrt nebo ohrožuje život, musí být nahlášen regulačním orgánům a etické komisi do 15 dnů poté, co byl sponzor o události informován. Úplná zpráva musí být zaslána orgánům co nejdříve.

Výroční zpráva: Bezpečnostní zpráva včetně posouzení celkové bezpečnosti a všech hlášených SUSAR bude každoročně předkládána regulačním orgánům a na požádání Etické komisi.

Velikost vzorku: Kombinovaný 1letý primární cíl úmrtí ze všech příčin, nový AIM nebo trombóza stentu se odhaduje na 10,0 % (očekávaná pravděpodobnost přežití 0,9) u jedinců randomizovaných k placebu. U pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen jsme provedli analýzu dat ze SCAAR 11 761 jedinců z kohorty Total-AMI a identifikovali podskupinu pacientů se stejným ročním rizikem kardiovaskulárních příhod (smrt nebo IM) jako u pacientů s NSTEMI nebo STEMI. Po uplatnění kritérií obohacení u jedinců ve věku ≥ 75 let podstupujících koronarografii/PCI a s alespoň jedním dalším rizikovým kritériem – předchozí infarkt myokardu, předchozí PCI (kromě současné PCI), předchozí CABG, diabetes mellitus, současné kouření nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <40 ml/min, riziko pro primární složený cílový parametr bylo vypočteno jako stejné jako u pacientů se STEMI a NSTEMI (9,3 % pro úmrtí a AMI a za předpokladu, že riziko trombózy stentu do 1 roku bude 0,2 % s celkovým rizikem 9,5 % pro primární složený cílový parametr). S 5% hladinou oboustranné významnosti výzkumníci vypočítali, že by bylo zapotřebí 386 událostí, aby bylo dosaženo 80% statistické síly k detekci 25% snížení primárního cílového bodu ve skupině očkování proti chřipce, což odpovídá poměru rizika 0,75. S tímto odhadem je potřeba 2 186 pacientů na studijní skupinu, výpočet výkonu použitý u STATA verze 11 (College Station, TX, USA). Za účelem kontroly výpadků a přechodu z jedné skupiny do druhé (obojí byly v TASTE zanedbatelné), bude zahrnuto 4400 pacientů.

Statistická analýza: Výsledky budou analyzovány podle principu „intention-to-treat“. Rozdíly mezi skupinami v koncových bodech doby do události budou hodnoceny log-rank testem. Pro primární cílový bod budou pacienti cenzurováni po 1 roce; analýzy v jiných časových bodech budou řešeny podobným způsobem. Pravděpodobnosti přežití budou zobrazeny a vypočteny pomocí Kaplan-Meierovy metodologie. Poměry rizik (HR) s 95% intervaly spolehlivosti mezi studijními skupinami budou vypočteny pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika, pokud dojde k porušení předpokladu proporcionálního rizika, bude vypočtena časově závislá HR a provede se úprava pro stratifikační proměnné, střed a STEMI/NSTEMI. Rozdíly mezi studijními skupinami budou posouzeny nepárovými t-testy na původní stupnici nebo logaritmické škále podle potřeby. Ordinální proměnné budou hodnoceny chi-2 testem pro trend nebo Mann-Whitney U testem a Pearsonův chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test budou použity k testování rozdílů mezi proporcemi. Budou použity oboustranné hladiny statistické významnosti 5 % a odhady budou prezentovány s 95% intervaly spolehlivosti.

Analýzy podskupin budou provedeny především pro primární cílový parametr a jeho složky. Všechny podskupinové analýzy dat událostí budou provedeny pomocí modelu proporcionálního rizika s faktory léčba, podskupina a interakce mezi léčbou a podskupinou a budou prezentovány s poměry rizik v rámci skupiny s 95% intervaly spolehlivosti a interakcí p-hodnotou. Primární analýzy podskupin se zaměří na populace STEMI a NSTEMI a účinek intervence v každé ze tří chřipkových sezón s cílem vyhodnotit účinek v každé podskupině.

Interim Safety Analysis: Maximálně 3 měsíce po zařazení prvních 1000 pacientů bude nezávislá komise pro koncové body (IEC) monitorovat koncové body studie. Proměnné, které je třeba hodnotit, jsou smrt ze všech příčin, nový infarkt myokardu a trombóza stentu. Předčasné ukončení studie bude nařízeno v případě, že jedna z léčebných strategií vykazuje statistickou významnost na hladině 0,001 alfa pro kombinaci času do smrti ze všech příčin, nového infarktu myokardu nebo trombózy stentu.