抵抗性動脈性高血圧症における連続ネフロン遮断 vs. 二重遮断レニン-アンギオテンシン系 + ビソプロロール (ResHypOT)

序章

抵抗性高血圧 (RH) は、相乗作用のある 3 種類の降圧薬を少なくとも 6 か月間、最大推奨耐量で服用した後、血圧 (BP) が推奨目標を上回っている場合に特徴付けられます。利尿剤であることが望ましい。 真の RH は、治療への不遵守、不適切な血圧測定、不適切な投薬量、不適切な治療レジメン、またはいわゆる白衣効果の存在によって発生する疑似耐性と区別する必要があります。

RH の正確な有病率は不明です。 何千人もの高血圧患者を対象とした無作為対照研究では、参加者の約 25% から 30% が、3 つ以上の降圧薬を投与されたにもかかわらず、ガイドラインで推奨されている血圧目標を達成できませんでした。これらの研究には、治療に対するアドヒアランスの慎重な評価と、疑似耐性のある患者を除外する外来血圧モニタリング (ABPM) が含まれていました。

2003 年から 2008 年に収集された北米国民健康栄養調査 (NHANES) の観察データによると、この期間に高血圧症 (HTN) と診断された成人の RH の有病率は 8.9% であり、降圧治療を受けている成人では 12.8% でした。 %。 同様に、スペインでの大規模な人口調査 (患者 68,000 人) では、HTN の治療を受けた患者の RH の有病率は 14.8% であることがわかりました。 これらの最近の研究に基づくと、RH の有病率は約 14% であると言えます。 RH は、患者が治療を順守できないこと、治療の有効性を妨げる遺伝的要因および医学的慣性のために医師が投薬を調整することが難しいことから、管理が困難な臨床症状です。

抵抗性高血圧の病態生理: RH の病態生理に関与するメカニズムは、血管平滑筋の緊張と血液量の増加、交感神経系の活動の強化、およびレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) の活動亢進です。 ナトリウムに対する感受性の増加は、この症候群の病態生理学を理解する上での主な要因であると思われます。これは、上記のメカニズムが組み込まれているだけでなく、RH 患者の治療反応の変動性を部分的に説明しているためです。 RAAS は、心房のナトリウム利尿ペプチド因子や心房と腎臓の圧力受容体と同様に、全身のナトリウムを制御する調節システムに不可欠です。 ナトリウムと水分の貯留は、降圧薬に対する耐性につながる可能性があります。 生理学的な観点では、血圧は、心拍出量の継続的な調節と、細動脈、毛細血管後細静脈 (静電容量血管)、および心臓の 3 つの解剖学的部位で発揮される末梢血管抵抗によって維持されます。 制御の第 4 の解剖学的部位、腎臓は、血管内のボリュームを調節することによって BP の維持に貢献します。

合理的な：

したがって、血圧レベルの維持における量と血清レニンの寄与を特定することは、量またはナトリウムバランスの制御に作用するか、または RAAS の影響に作用するかによって、高血圧制御のためのより効果的な選択で治療を調整するのに役立つ可能性があります。腎臓。

連続ネフロン遮断は、ナトリウム枯渇の漸進的増加からなる。 チアジド系利尿薬（クロルタリドン）とアルドステロン受容体遮断薬を投与した後、低用量のフロセミドを投与し、続いてナトリウム利尿効果を高めるためにアミロリドを処方します。

RAAS の遮断は、アンギオテンシン受容体 1 遮断薬 (ARB) の効果を高めることです。 治療では、アンギオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤を順次追加して、Ang II 受容体の遮断に起因するアンギオテンシン (Ang) II のレベルを低下させ、ベータ遮断薬を投与して、 ACE阻害薬とARB。

研究課題:

次の研究課題が検討されます: 逐次ネフロン遮断 (SNB) およびレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系とビソプロロール (DBB) の二重遮断は、RH 患者の末梢血圧の低下において優れた治療オプションを構成しますか?抵抗性高血圧患者の中心血圧を下げることができる治療オプションはどれですか? SNB の戦略は DBB と同じくらい良いですか?目的: この研究では、Sao Jose do Rio Preto の Medical School の RH 患者における 2 つの降圧治療レジメンを比較します。 RH 患者における DBB に対する SNB の治療効果を実証し、20 週間にわたる治療の副作用と治療遵守を評価することを目的としています。

方法:

RH、SNB、DBB の 2 つの治療レジメンを用いた無作為化臨床試験は、サン ジョゼ ド リオ プレトの医科大学での非盲検前向き研究で比較されます。

ロサルタン (100-200 mg)、クロルタリドン (25 mg)、およびアムロジピン (5 mg) による RH の治療を受けている 80 人の患者は、包含および除外基準を適用した後、ランダムに 2 つのグループに分けられます。

グループ1：連続ネフロン遮断（SNBグループ） - 40人の患者が基礎療法に加えて、スピロノラクトン（25mg）、スピロノラクトン25mgとフロセミド（20mg）、スピロノラクトン（25mg）とフロセミド（40mg）およびスピロノラクトン (25 mg) + フロセミド (40 mg) + アミロリド (5 mg)、順次。

グループ 2: レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の二重遮断とビソプロロール (DBB グ​​ループ) - 40 人の患者が、基礎療法に加えて、ラミプリル (5 mg)、ラミプリル (10 mg)、ラミプリル (10 mg) を受け取ります。ビソプロロール (5 mg) およびラミプリル (10 mg) とビソプロロール (10 mg) を順次。

次の基準を満たす 40 人の患者が各グループに登録されます。

このプロジェクトは、サン ジョゼ ド リオ プレト (FAMERP) の医科大学病院デ ベースの研究倫理委員会とブラジル研究倫理委員会 (# 33943014.6.0000.5415) によって承認されました。

研究の性質は、研究への参加に同意した後、患者およびすべての個人に注意深く説明され、インフォームドコンセントフォームに署名し、標準的なアンケートに記入しました。

24時間の外来血圧モニタリング（ABPM）を含む血圧の測定：血圧は、高血圧の治療に関するVIブラジルガイドラインに従って、間接法によって測定されます。

ABPM および自宅血圧測定は、外来血圧モニタリングに関する第 5 回ブラジル ガイドラインの技術基準に従って、高血圧を調査するための追加ツールとして実行されます。

ABPM は、Mobil-O-Graph (オランダ) を使用して実行されます。 人体測定スケールで測定された人体測定値 (体重と身長) を使用して、BMI = 体重 (kg)/身長の 2 乗 (m²) という公式を利用してボディマス指数 (BMI) を計算します。 腹囲は、腸骨稜と肋骨下部の中間点で測定されます。 女性は80cm以下、男性は94cm以下が適正とされています。

生化学検査と画像検査: 総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、超低密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリド、グルコース、インスリン、クレアチニン、ナトリウム、カリウム。

すべての患者は、心電図検査、心エコー検査、頸動脈ドップラー、腎動脈のドップラーによる超音波検査、負荷試験、橈骨動脈圧平眼圧計（AT）を受けます。

研究デザイン:

患者は、28日間隔で5回の訪問で分析されます。 Vゼロ：-4週から0週。すべての患者は、ロサルタン（100〜200 mg）、クロルタリドン（25 mg）、およびアムロジピン（5 mg）による治療を受け続けます。 ABPMによるBP> 135/85 mmHgの個人は、研究グループの1つに無作為化されます。

V1: 0 週から 4 週。個人は 25 mg のスピロノラクトン (SNB グループ) または 5 mg のラミプリル (DBB グ​​ループ) を受け取ります。

V2: 4 週目から 8 週目。ABPM による血圧が 135/85 mmHg 未満の個人は、同じレジメンを使用し続けます。 ABPMによるBP> 135/85 mmHgの被験者は、既存のレジメンに加えて、SNBグループにはフロセミド（20 mg）、DBBグループにはラミプリル（10 mg）を受け取ります。

V3: 8 週目から 12 週目。ABPM による血圧が 135/85 mmHg 未満の被験者は、同じレジメンを続けます。 ABPMによるBP> 135/85 mmHgの個人は、SNBグループの患者には追加の40 mgのフロセミドを、DBBグループの患者には5 mgのビソプロロールを受け取ります。

V4: 第 12 週から第 16 週。 ABPMによるBP <135/85 mmHgの被験者は、同じレジメンを使用し続けます。 ABPMによる血圧が135/85 mmHgを超える個人は、SNBグループの患者には追加の5 mgのアミロリドを、DBBグループの患者には10 mgのビソプロロールを受け取ります。

V5: 第 16 週から第 20 週。 被験者は同じレジメンを使い続けます。 血液サンプルはすべての患者から採取されます。 橈骨動脈圧平眼圧測定とABPMが行われます。

統計分析 RHTN 患者の臨床的特徴の比較分析には、量的変数の t 検定または Wilcoxon 検定と、質的変数のカイ 2 乗検定およびフィッシャー検定が使用されました。 データは平均±1標準偏差として表されました。

サンプルサイズは、収縮期血圧の絶対差が5mmHg以下であると仮定して、RASDBとビソプロロールと比較したSNBの戦略の非劣性を実証するために、12mmHgのSDで予想されるゼロ差に対して72人で推定されました。

非劣性は、反復測定の線形混合モデルによって推定された片側 95% 信頼区間 (CI) で評価されました。 P 値 <0.05 は、統計的に有意と見なされます。

主な結果:

レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系とビソプロロールの二重遮断と比較した、連続ネフロン遮断による20週間の治療後の収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧および脈圧の低下。

副次的結果:

安全性と忍容性、生化学的変化、腎機能の評価、低血圧 (ABPM) の認識。 血圧の評価結果（自動電子デバイスによる3回の測定の平均-オムロン711）および血行動態パラメーター（オムロン9000デバイス）は、すべてのフォローアップ訪問でオフィスで測定されます。

行方不明またはドロップアウト 参加者: 患者は、来院できなかった場合の連絡先として、電話番号と住所を登録されます。

サンプルサイズ：

5% のアルファ エラー、80% の統計的検出力、8 mmHg の標準偏差、および 6 mmHg (拡張期血圧) の最大許容絶対差でのサンプル サイズの計算は、グループごとに 36 人の患者を研究する必要性を示しました (SNB対 DBB)。 ただし、10 ～ 15% のドロップアウトまたはフォローアップの喪失の潜在的な率を考慮すると、各グループで 40 人が考慮されます。 主要な心血管転帰の予防において、プラセボまたは他の非薬理学的治療よりも 1 つの薬剤の利点を実証した臨床試験では、平均して 5 mmHg (拡張期血圧) の差が達成されています。

ウォッシュアウト期間は使用されません。 結果 SNB (n=35) または RASDB (n=37) に無作為に割り付けられた原発性難治性高血圧症の 72 人の患者のベースラインの臨床的特徴と検査パラメータは、両方の研究グループで類似していました。 研究の最後に、介入後の両方のグループでオフィス プレッシャーの有意な減少が観察されました (SBP および DBP)。SNB グループ: 初期 SBP: 174.5 ± 21.08。最終 SBP: 127.0 ± 14.74;初期 DBP: 105.3 ± 15.5、最終 DBP: 78.11 ± 9.28 (p < 0.0001)、RASDB グループ: 初期 SBP: 178.4 ± 21.08、最終 SBP: 134.4 ± 23.25、初期 DBP: 102.7 ± 11.07、最終 DBP: 77.33 ± 13.75 ( p <0.0001)。

中枢収縮期圧は、SNB グループで大幅に減少しました (p < 0.005)。 ABPMは、両方のグループでSBPとDBPの有意な減少を示しました（介入後のx前のSBPとDBPのSNBグループp <0.0001、介入後のx前のSBPとDBPのRASDBグループp <0.0001）。 両試験群において薬物関連の有害事象による中止はありません。