Sequentielle Nephronblockade vs. duale Blockade Renin-Angiotensin-System + Bisoprolol bei resistenter arterieller Hypertonie (ResHypOT)

Einführung

Resistente Hypertonie (RH) ist gekennzeichnet, wenn der Blutdruck (BP) nach Einnahme von drei antihypertensiven Arzneimitteln mit synergistischen Wirkungen in ihren maximal empfohlenen tolerierten Dosen für mindestens sechs Monate über dem empfohlenen Ziel bleibt; man sollte vorzugsweise ein Diuretikum sein. Echte relative Luftfeuchtigkeit sollte von Pseudoresistenz unterschieden werden, die durch Nichteinhaltung der Behandlung, unzureichende Blutdruckmessungen, unzureichende Medikamentendosen, unangemessene Therapieschemata oder das Vorhandensein des sogenannten Weißkitteleffekts auftritt.

Die genaue Prävalenz von RH ist unbekannt. In kontrollierten randomisierten Studien mit Tausenden von Bluthochdruckpatienten erreichten ungefähr 25 % bis 30 % der Teilnehmer das von den Leitlinien empfohlene Blutdruckziel nicht, obwohl sie drei oder mehr Antihypertonika erhielten; Diese Studien umfassten sorgfältige Beurteilungen der Therapietreue und sogar eine ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM), die Patienten mit Pseudoresistenz ausschließt.

Beobachtungsdaten der North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), die zwischen 2003 und 2008 erhoben wurden, zeigten, dass die Prävalenz von RH bei Erwachsenen mit diagnostizierter Hypertonie (HTN) in diesem Zeitraum 8,9 % und bei Erwachsenen unter antihypertensiver Behandlung 12,8 % betrug %. In ähnlicher Weise ergab eine große Bevölkerungsstudie in Spanien (68.000 Patienten), dass die Prävalenz von RH bei den mit HTN behandelten Personen 14,8 % betrug. Basierend auf diesen neueren Studien ist es gerechtfertigt zu sagen, dass die Prävalenz von RH bei etwa 14 % liegt. RH ist ein schwer zu handhabender klinischer Zustand, da die Patienten die Behandlung nicht einhalten, der Arzt aufgrund genetischer Faktoren, die die Wirksamkeit der Behandlung behindern, und der medizinischen Trägheit Schwierigkeiten hat, die Medikation anzupassen.

Pathophysiologie der resistenten Hypertonie: Die an der Pathophysiologie der RH beteiligten Mechanismen sind der vaskuläre glatte Muskeltonus und das erhöhte Blutvolumen, die Intensivierung der Aktivität des sympathischen Systems und die Hyperaktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Natrium scheint der Hauptfaktor für das Verständnis der Pathophysiologie dieses Syndroms zu sein, nicht nur, weil es die oben genannten Mechanismen beinhaltet, sondern auch, weil es teilweise die Variabilität des therapeutischen Ansprechens von Patienten mit RH erklärt. Das RAAS ist für das Regulationssystem, das das Gesamtnatrium im Körper steuert, von entscheidender Bedeutung, ebenso wie atriale natriuretische Peptidfaktoren und Druckrezeptoren in den Vorhöfen und der Niere. Natrium- und Wassereinlagerungen können zu Resistenzen gegen blutdrucksenkende Medikamente führen. Aus physiologischer Sicht wird der Blutdruck durch kontinuierliche Regulierung des Herzzeitvolumens und des peripheren Gefäßwiderstands aufrechterhalten, der auf drei anatomische Stellen ausgeübt wird: Arteriolen, postkapillare Venolen (Kapazitätsgefäße) und das Herz. Ein vierter anatomischer Kontrollort, die Niere, trägt zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks bei, indem sie das intravaskuläre Volumen reguliert.

Rational:

Daher könnte die Identifizierung des Beitrags von Volumen und Serum-Renin zur Aufrechterhaltung der BP-Spiegel dazu beitragen, die Behandlung mit einer wirksameren Wahl zur Kontrolle des Bluthochdrucks anzupassen, sei es durch Einwirkung auf die Kontrolle des Volumens oder des Natriumhaushalts oder durch Einwirkung auf die Wirkungen des RAAS auf die Niere.

Die sequentielle Nephronblockade besteht in einer fortschreitenden Zunahme der Natriumverarmung. Nach der Gabe eines Thiaziddiuretikums (Chlortalidon) und eines Aldosteronrezeptorblockers werden niedrige Dosen Furosemid verabreicht und anschließend Amilorid zur Verstärkung der natriuretischen Wirkung verschrieben.

Die Blockade des RAAS soll die Wirkung der Angiotensin-Rezeptor-1-Blocker (ARBs) verstärken. Die Therapie erfordert dann die sequenzielle Zugabe eines Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmers, um die Angiotensin (Ang) II-Spiegel zu senken, die aus der Blockade des Ang II-Rezeptors resultieren, und dann die Verabreichung eines Betablockers, um die erhöhte Reninsekretion aufgrund beider zu verringern ACE-Hemmer und ARBs.

Fragestellung:

Folgende Forschungsfragen werden untersucht: Sind die sequentielle Nephronblockade (SNB) und die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems plus Bisoprolol (DBB) gute therapeutische Optionen zur Senkung des peripheren Blutdrucks bei Patienten mit RH? Welche Therapieoption ist in der Lage, den zentralen Blutdruck von Patienten mit resistentem Bluthochdruck zu senken? Ist die Strategie der SNB so gut wie die der DBB? Ziele: Diese Studie wird zwei antihypertensive Behandlungsschemata bei RH-Patienten der Medizinischen Fakultät in Sao Jose do Rio Preto vergleichen. Es zielt darauf ab, die therapeutische Wirksamkeit von SNB gegen DBB bei RH-Patienten zu demonstrieren und die Nebenwirkungen sowie die Therapietreue über eine Behandlungsdauer von 20 Wochen zu bewerten.

Methoden:

Eine randomisierte klinische Studie mit zwei Therapieschemata für RH, SNB und DBB wird in einer offenen prospektiven Studie an der Medizinischen Fakultät in Sao Jose do Rio Preto verglichen.

Achtzig Patienten, die sich einer Behandlung für RH mit Losartan (100-200 mg), Chlorthalidon (25 mg) und Amlodipin (5 mg) unterziehen, werden nach Anwendung der Einschluss- und Ausschlusskriterien zufällig in zwei Gruppen eingeteilt.

Gruppe 1: Sequentielle Nephronblockade (SNB-Gruppe) – 40 Patienten erhalten zusätzlich zur Basaltherapie Spironolacton (25 mg), Spironolacton 25 mg plus Furosemid (20 mg), Spironolacton (25 mg) plus Furosemid (40 mg) und Spironolacton (25 mg) plus Furosemid (40 mg) plus Amilorid (5 mg), nacheinander.

Gruppe 2: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems plus Bisoprolol (DBB-Gruppe) – 40 Patienten erhalten zusätzlich zur Basaltherapie Ramipril (5 mg), Ramipril (10 mg), Ramipril (10 mg) plus Bisoprolol (5 mg) und Ramipril (10 mg) plus Bisoprolol (10 mg), nacheinander.

Vierzig Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, werden in jede Gruppe aufgenommen:

Das Projekt wurde von der Forschungsethikkommission des Hospital de Base der medizinischen Fakultät in São José do Rio Preto (FAMERP) und der brasilianischen Forschungsethikkommission (# 33943014.6.0000.5415) genehmigt.

Die Art der Studie wurde den Patienten und allen Personen sorgfältig erklärt, nachdem sie der Teilnahme an der Studie zugestimmt hatten, Einverständniserklärungen unterzeichnet und einen Standardfragebogen ausgefüllt hatten.

Messung des Blutdrucks einschließlich ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM): Der Blutdruck wird nach der indirekten Methode gemäß den brasilianischen VI-Richtlinien zur Behandlung von Bluthochdruck gemessen.

Als zusätzliche Instrumente zur Untersuchung des Bluthochdrucks gemäß den technischen Normen der 5. Brasilianischen Richtlinie zur ambulanten Blutdrucküberwachung werden Blutdruckmessungen und Heim-Blutdruckmessungen durchgeführt.

Der Blutdruck wird mit dem Mobil-O-Graph (Niederlande) durchgeführt. Anthropometrische Messungen (Gewicht und Größe), gemessen mit anthropometrischen Waagen, werden verwendet, um den Body-Mass-Index (BMI) unter Verwendung der Formel BMI = Gewicht (kg)/Größe zum Quadrat (m²) zu berechnen. Der Bauchumfang wird in der Mitte zwischen Beckenkamm und unterem Rippenbogen gemessen. Werte gleich oder kleiner als 80 cm und 94 cm gelten für Frauen bzw. für Männer als angemessen.

Biochemische Tests und Bildgebung: Allen Patienten werden beim ersten und letzten Besuch nach 12-stündigem Fasten Blutproben entnommen, um das Gesamtcholesterin, das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin, das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, das Very-Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Triglyceride, Glukose, Insulin, Kreatinin, Natrium und Kalium.

Alle Patienten werden einer Elektrokardiographie, Echokardiographie, Carotis-Doppler, Ultraschall mit Doppler der Nierenarterien, Belastungstests und Radialarterien-Applanations-Tonometrie (AT) unterzogen.

Studiendesign:

Die Patienten werden in fünf Besuchen im Abstand von 28 Tagen analysiert. V null: Woche -4 bis Woche 0. Alle Patienten werden weiterhin mit Losartan (100–200 mg), Chlorthalidon (25 mg) und Amlodipin (5 mg) behandelt. Personen mit Blutdruck > 135/85 mmHg durch ABPM werden randomisiert einer der Studiengruppen zugeteilt.

V1: Woche 0 bis Woche 4. Einzelpersonen erhalten 25 mg Spironolacton (SNB-Gruppe) oder 5 mg Ramipril (DBB-Gruppe).

V2: Woche 4 bis Woche 8. Personen mit einem Blutdruck von < 135/85 mmHg nach ABPM wenden weiterhin dasselbe Regime an. Patienten mit Blutdruck > 135/85 mmHg nach ABPM erhalten zusätzlich zu ihrem bestehenden Regime Furosemid (20 mg) für die SNB-Gruppe und Ramipril (10 mg) für die DBB-Gruppe.

V3: Woche 8 bis Woche 12. Patienten mit BP < 135/85 mmHg nach ABPM werden mit demselben Regime fortfahren. Personen mit einem Blutdruck von > 135/85 mmHg nach ABPM erhalten zusätzlich 40 mg Furosemid für Patienten der SNB-Gruppe und 5 mg Bisoprolol für Patienten der DBB-Gruppe.

V4: Woche 12 bis Woche 16. Patienten mit einem Blutdruck von < 135/85 mmHg nach ABPM werden weiterhin dasselbe Regime anwenden. Personen mit einem Blutdruck von > 135/85 mmHg nach ABPM erhalten zusätzlich 5 mg Amilorid für Patienten in der SNB-Gruppe und 10 mg Bisoprolol für Patienten in der DBB-Gruppe.

V5: Woche 16 bis Woche 20. Die Probanden werden weiterhin das gleiche Regime anwenden. Von allen Patienten werden Blutproben entnommen. Radialarterien-Applanations-Tonometrie und ABPM werden durchgeführt.

Statistische Analyse Der t-Test oder Wilcoxon-Test für quantitative Variablen und der Chi-Quadrat- und Fisher-Test für qualitative Variablen wurden in der vergleichenden Analyse der klinischen Merkmale von RHTN-Patienten verwendet. Die Daten wurden als Mittelwerte ± 1 Standardabweichung ausgedrückt.

Die Stichprobengröße wurde auf 72 Personen für einen erwarteten Nullunterschied mit einer SD von 12 mmHg geschätzt, um die Nichtunterlegenheit der Strategie von SNB im Vergleich zu RASDB plus Bisoprolol unter der Annahme eines absoluten Unterschieds von ≤ 5 mmHg für systolischen Blutdruck zu demonstrieren.

Die Nichtunterlegenheit wurde für ein einseitiges 95-%-Konfidenzintervall (KI) bewertet, das durch ein lineares gemischtes Modell für wiederholte Messungen geschätzt wurde. P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant.

Primäre Ergebnisse:

Senkung des systolischen Blutdrucks, des diastolischen Blutdrucks, des mittleren Blutdrucks und des Pulsdrucks nach 20-wöchiger Behandlung mit sequentieller Nephronblockade im Vergleich zur dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems plus Bisoprolol.

Sekundäre Ergebnisse:

Sicherheit und Verträglichkeit, biochemische Veränderungen, Beurteilung der Nierenfunktion und Erkennung von Hypotonie (ABPM). Die Bewertung der BP-Ergebnisse (Mittelwert aus drei Messungen mit einem automatischen elektronischen Gerät – Omron 711) und der hämodynamischen Parameter (Omron 9000-Gerät) wird bei allen Nachsorgeuntersuchungen in der Praxis gemessen.

Fehlende oder ausgefallene Teilnehmer: Patienten werden mit Telefonnummer und Adresse zur weiteren Kontaktaufnahme bei fehlenden Besuchen registriert.

Probengröße:

Die Berechnung der Stichprobengröße mit einem Alpha-Fehler von 5 %, einer statistischen Power von 80 %, einer Standardabweichung von 8 mmHg und einer maximal akzeptablen absoluten Differenz von 6 mmHg (diastolischer Blutdruck) zeigte die Notwendigkeit, 36 Patienten pro Gruppe zu untersuchen (SNB gegen DBB). Unter Berücksichtigung einer potenziellen Rate von 10-15 % Dropout oder Loss to Follow-up werden jedoch 40 für jede Gruppe in Betracht gezogen. Der Unterschied von 5 mmHg (diastolischer Blutdruck) wurde im Durchschnitt in klinischen Studien erreicht, die den Vorteil eines Medikaments gegenüber Placebo oder anderen nicht-pharmakologischen Behandlungen bei der Prävention schwerwiegender kardiovaskulärer Folgen gezeigt haben.

Es wird keine Auswaschperiode verwendet. Ergebnisse Die klinischen Ausgangswerte und Laborparameter der 72 Patienten mit primär resistenter Hypertonie, die zu SNB (n = 35) oder RASDB (n = 37) randomisiert wurden, waren in beiden Studiengruppen ähnlich. Am Ende der Studie wurde eine signifikante Verringerung des Bürodrucks (SBP und DBP) in beiden Nachinterventionsgruppen beobachtet SNB-Gruppe: anfänglicher SBP: 174,5 ± 21,08; End-SBP: 127,0 ± 14,74; Anfangs-DBP: 105,3 ± 15,5, End-DBP: 78,11 ± 9,28 (p < 0,0001), RASDB-Gruppe: Anfangs-SBP: 178,4 ± 21,08, End-SBP: 134,4 ± 23,25, Anfangs-DBP: 102,7 ± 11,07, End-DBP: 77,33 ± 13,75 ( p<0,0001).

Der zentrale systolische Druck war in der SNB-Gruppe stärker reduziert (p < 0,005). ABPM hatte eine signifikante Reduktion von SBP und DBP in beiden Gruppen (SNB-Gruppe p < 0,0001 für SBP und DBP vor x nach der Intervention, RASDB-Gruppe p < 0,0001 für SBP und DBP vor x nach der Intervention). Kein Abbruch aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse in beiden Studiengruppen.