저항성 동맥 고혈압에서 순차 네프론 차단 대 이중 차단 레닌-안지오텐신 시스템 + 비소프롤롤 (ResHypOT)

소개

저항성 고혈압(RH)은 최소 6개월 동안 최대 권장 내약 용량으로 상승 작용이 있는 세 가지 항고혈압제를 복용한 후 혈압(BP)이 권장 목표 이상으로 유지되는 경우를 특징으로 합니다. 하나는 바람직하게는 이뇨제여야 합니다. 진정한 RH는 치료 불순응, 부적절한 BP 측정, 부적절한 약물 용량, 부적절한 치료 요법 또는 소위 백색 외투 효과의 존재로 인해 발생하는 유사 저항성과 구별되어야 합니다.

RH의 정확한 유병률은 알려져 있지 않습니다. 수천 명의 고혈압 환자를 대상으로 한 대조 무작위 연구에서 참가자의 약 25~30%가 3가지 이상의 항고혈압제를 받았음에도 불구하고 지침에서 권장하는 BP 목표를 달성하지 못했습니다. 이 연구에는 치료 순응도에 대한 신중한 평가와 유사 저항이 있는 환자를 제외하는 보행 혈압 모니터링(ABPM)도 포함되었습니다.

2003-2008년에 수집된 북미 국민건강영양조사(NHANES)의 관찰 데이터에 따르면 이 기간 동안 고혈압 진단을 받은 성인(HTN)의 RH 유병률은 8.9%, 항고혈압 치료를 받는 성인의 RH 유병률은 12.8%였습니다. %. 유사하게, 스페인(68,000명 환자)의 대규모 인구 연구에서 고혈압 치료를 받은 사람들 중 RH 유병률이 14.8%인 것으로 나타났습니다. 이러한 최근 연구에 따르면 RH의 유병률은 약 14%라고 말할 수 있습니다. RH는 환자의 치료 순응도 저하, 치료 효과를 저해하는 유전적 요인으로 인한 의사의 약물 조절 어려움, 의학적 타성 등으로 관리하기 어려운 임상 상태이다.

저항성 고혈압의 병태생리학: RH의 병리생리학에 관련된 메커니즘은 혈관 평활근 긴장도 및 혈액량 증가, 교감신경계 활동의 강화 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 과잉 활동입니다. 나트륨에 대한 민감도 증가는 위의 메커니즘을 통합할 뿐만 아니라 부분적으로 RH 환자의 치료 반응의 가변성을 설명하기 때문에 이 증후군의 병태생리학을 이해하는 데 주요 요인인 것으로 보입니다. RAAS는 심방 및 신장의 심방 나트륨 이뇨 펩티드 인자 및 압력 수용체와 마찬가지로 전신 나트륨을 조절하는 조절 시스템에 필수적입니다. 나트륨과 수분 보유는 항고혈압제에 대한 내성을 유발할 수 있습니다. 생리학적 관점에서 BP는 소동맥, 모세혈관후정맥(정전용량 혈관) 및 심장의 세 가지 해부학적 부위에서 가해지는 심박출량 및 말초혈관 저항의 지속적인 조절에 의해 유지됩니다. 네 번째 해부학적 조절 부위인 신장은 혈관 내 용적을 조절하여 혈압 유지에 기여합니다.

합리적인:

따라서 BP 수치 유지에 있어 체적 및 혈청 레닌의 기여도를 확인하는 것은 체적 또는 나트륨 균형 조절에 작용하거나 RAAS가 혈압에 미치는 영향에 작용하여 고혈압 조절을 위한 보다 효과적인 선택으로 맞춤 치료에 도움이 될 수 있습니다. 신장.

순차적 네프론 차단은 나트륨 고갈의 점진적인 증가로 구성됩니다. 티아지드계 이뇨제(클로르탈리돈)와 알도스테론 수용체 차단제를 투여한 후 저용량의 푸로세마이드를 투여한 후 나트륨 이뇨 효과를 높이기 위해 아밀로라이드를 처방합니다.

RAAS의 차단은 안지오텐신 수용체 1 차단제(ARB)의 효과를 증가시키는 것입니다. 그런 다음 치료는 Ang II 수용체의 차단으로 인한 안지오텐신(Ang) II의 수준을 낮추기 위해 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 순차적으로 추가한 다음 베타 차단제를 투여하여 ACE 억제제 및 ARB.

연구 질문:

다음 연구 질문을 탐구할 것입니다: 순차 네프론 차단(SNB) 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템과 비소프롤롤(DBB)의 이중 차단이 RH 환자의 말초 혈압 감소에 좋은 치료 옵션을 구성합니까? 저항성 고혈압 환자의 중심 혈압을 감소시킬 수 있는 치료 옵션은 무엇입니까? SNB의 전략이 DBB만큼 좋은가요? 목적: 이 연구는 Sao Jose do Rio Preto에 ​​있는 의과대학의 RH 환자에서 두 가지 항고혈압 치료 요법을 비교할 것입니다. 그것은 RH 환자에서 DBB에 대한 SNB의 치료 효능을 입증하고, 부작용을 평가하고, 20주간의 치료에 대한 치료 순응도를 평가하는 것을 목표로 합니다.

행동 양식:

RH, SNB 및 DBB에 대한 두 가지 치료 요법을 사용한 무작위 임상 시험은 Sao Jose do Rio Preto에 ​​있는 의과대학에서 공개 라벨 전향적 연구에서 비교될 것입니다.

losartan(100-200mg), chlorthalidone(25mg) 및 amlodipine(5mg)으로 RH 치료를 받는 80명의 환자는 포함 및 제외 기준을 적용한 후 무작위로 두 그룹으로 나뉩니다.

그룹 1: 순차적 네프론 차단제(SNB 그룹) - 40명의 환자가 기본 요법에 추가하여 스피로노락톤(25mg), 스피로노락톤 25mg + 푸로세마이드(20mg), 스피로노락톤(25mg) + 푸로세마이드(40mg) 및 스피로노락톤(25mg) + 푸로세마이드(40mg) + 아밀로라이드(5mg) 순으로.

그룹 2: 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템과 비소프롤롤의 이중 차단(DBB 그룹) - 40명의 환자가 기본 요법 외에 라미프릴(5mg), 라미프릴(10mg), 라미프릴(10mg) 플러스 비소프롤롤(5mg) 및 라미프릴(10mg) + 비소프롤롤(10mg)을 순차적으로 투여합니다.

다음 기준을 충족하는 40명의 환자가 각 그룹에 등록됩니다.

이 프로젝트는 São José do Rio Preto(FAMERP)에 있는 의과대학 병원 드 베이스의 연구 윤리 위원회와 브라질 연구 윤리 위원회(# 33943014.6.0000.5415)의 승인을 받았습니다.

연구의 성격을 환자와 모든 개인에게 주의 깊게 설명하고 연구 참여에 동의한 후 사전 동의서에 서명하고 표준 설문지를 작성했습니다.

24시간 활동성 혈압 모니터링(ABPM)을 포함한 혈압 측정: 혈압은 고혈압 치료를 위한 VI 브라질 가이드라인에 따라 간접적인 방법으로 측정됩니다.

ABPM 및 가정 혈압 측정은 외래 혈압 모니터링에 관한 제5차 브라질 지침의 기술적 규범에 따라 고혈압을 조사하기 위한 추가 도구로 수행됩니다.

ABPM은 Mobil-O-Graph(네덜란드)를 사용하여 수행됩니다. 인체 측정 저울로 측정한 인체 측정(체중 및 신장)은 BMI = 체중(kg)/신장 제곱(m²) 공식을 사용하여 체질량 지수(BMI)를 계산하는 데 사용됩니다. 복부둘레는 장골능선과 늑골하연 사이의 중간지점에서 측정한다. 여성의 경우 80cm 이하, 남성의 경우 94cm 이하가 적절한 것으로 간주됩니다.

생화학적 검사 및 영상: 총콜레스테롤, 고밀도지단백콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤, 초저밀도지단백콜레스테롤, 중성지방, 포도당, 인슐린, 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨.

모든 환자는 심전도, 심초음파, 경동맥 도플러, 신동맥의 도플러 초음파, 스트레스 테스트 및 요골 동맥 압평 안압계(AT)를 받게 됩니다.

연구 설계:

환자는 28일 간격으로 5회 방문하여 분석됩니다. V 제로: -4주에서 0주까지. 모든 환자는 로자탄(100 - 200mg), 클로르탈리돈(25mg) 및 암로디핀(5mg)으로 치료를 받습니다. ABPM 기준 BP > 135/85mmHg인 개인은 연구 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다.

V1: 0주 ~ 4주차. 개인은 25mg의 스피로노락톤(SNB 그룹) 또는 5mg의 라미프릴(DBB 그룹)을 받습니다.

V2: 4주차 ~ 8주차. ABPM 기준 혈압이 135/85mmHg 미만인 개인은 동일한 요법을 계속 사용합니다. ABPM 기준 BP >135/85mmHg인 피험자는 기존 요법에 추가로 SNB 그룹의 경우 푸로세마이드(20mg), DBB 그룹의 경우 라미프릴(10mg)을 투여받습니다.

V3: 8주 - 12주. ABPM 기준 BP <135/85mmHg인 피험자는 동일한 요법을 계속합니다. ABPM 기준 BP >135/85 mmHg인 개인은 SNB 그룹 환자의 경우 푸로세마이드 40mg, DBB 그룹 환자의 경우 비소프롤롤 5mg을 추가로 투여받습니다.

V4: 12주차 ~ 16주차. ABPM 기준 BP <135/85mmHg인 피험자는 동일한 요법을 계속 사용합니다. ABPM 기준 BP >135/85mmHg인 개인은 SNB 그룹 환자의 경우 추가로 5mg의 아밀로라이드를, DBB 그룹의 환자의 경우 10mg의 비소프롤롤을 추가로 받게 됩니다.

V5: 16주차 ~ 20주차. 피험자는 동일한 요법을 계속 사용합니다. 모든 환자에게서 혈액 샘플을 채취합니다. Radial artery applanation tonometry 및 ABPM이 수행됩니다.

통계분석 정량적 변수는 t-test나 Wilcoxon test, 정성적 변수는 chi-square와 Fisher test를 이용하여 RHTN 환자의 임상적 특성을 비교 분석하였다. 데이터는 평균 ± 1 표준 편차로 표현되었습니다.

샘플 크기는 수축기 혈압에 대해 5mmHg 이하의 절대 차이를 가정하여 RASDB + bisoprolol과 비교하여 SNB 전략의 비열등성을 입증하기 위해 SD가 12mmHg인 예상 제로 차이에 대해 72명의 개인으로 추정되었습니다.

비열등성은 반복 측정에 대한 선형 혼합 모델에 의해 추정된 단측 95% 신뢰 구간(CI)에 대해 평가되었습니다. P-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

주요 결과:

레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템과 비소프롤롤의 이중 차단과 비교하여 순차 네프론 차단으로 20주 치료 후 수축기 혈압, 확장기 혈압, 평균 혈압 및 맥압 감소.

이차 결과:

안전성 및 내약성, 생화학적 변화, 신장 기능 평가 및 저혈압 인식(ABPM). BP 결과(자동 전자 장치 - Omron 711에 의한 3회 측정의 평균) 및 혈역학적 매개변수(Omron 9000 장치)의 평가는 모든 후속 방문에서 사무실에서 측정됩니다.

참가자 누락 또는 탈락: 방문이 누락된 경우 추가 연락을 위해 환자에게 전화번호와 주소가 등록됩니다.

표본의 크기:

알파 오차 5%, 통계 검정력 80%, 표준 편차 8mmHg, 최대 허용 절대차 6mmHg(이완기 혈압)로 표본 크기를 계산한 결과 그룹당 36명의 환자(SNB)를 연구할 필요성이 나타났습니다. 대 DBB). 그러나 10-15%의 탈락률 또는 후속 조치 손실의 잠재적 비율을 고려하면 각 그룹에 대해 40개가 고려됩니다. 평균적으로 5mmHg(이완기 혈압)의 차이는 주요 심혈관 결과를 예방하는 데 있어서 위약 또는 기타 비약물적 치료에 비해 한 약물의 이점을 입증한 임상 시험에서 달성되었습니다.

워시아웃 기간은 사용되지 않습니다. 결과 SNB(n=35) 또는 RASDB(n=37)로 무작위 배정된 원발성 저항성 고혈압 환자 72명의 기본 임상 특성 및 실험실 매개변수는 두 연구 그룹에서 유사했습니다. 연구 종료 시 중재 후 그룹 SNB 그룹 모두에서 사무 압력(SBP 및 DBP)의 상당한 감소가 관찰되었습니다. 초기 SBP: 174.5 ± 21.08; 최종 SBP: 127.0 ± 14.74; 초기 DBP: 105.3 ± 15.5, 최종 DBP: 78.11 ± 9.28 (p <0.0001), RASDB 그룹: 초기 SBP: 178.4 ± 21.08, 최종 SBP: 134.4 ± 23.25, 초기 DBP: 102.7 ± 11.07, 최종 DBP: 77.33 ± 13.75 ( p <0.0001).

중심 수축기 혈압은 SNB 그룹에서 더 크게 감소했습니다(p<0.005). ABPM은 두 그룹 모두에서 SBP 및 DBP의 유의한 감소를 보였습니다(개입 후 x 전 SBP 및 DBP의 경우 SNB 그룹 p<0.0001, 개입 후 x 전 SBP 및 DBP의 경우 RASDB 그룹 p<0.0001). 두 연구 그룹 모두에서 약물 관련 부작용으로 인한 중단이 없었습니다.