Peräkkäinen nefronisalpaus vs. kaksoissalpaus Reniini-angiotensiinijärjestelmä + bisoprololi vastustuskykyisessä valtimoverenpaineessa (ResHypOT)

Johdanto

Resistentti hypertensio (RH) on ominaista, kun verenpaine (BP) pysyy suositellun tavoitteen yläpuolella sen jälkeen, kun on otettu kolme synergististä verenpainetta alentavaa lääkettä niiden suurimmalla suositellulla siedetyllä annoksella vähintään kuuden kuukauden ajan; yksi olisi mieluiten diureetti. Todellinen RH tulee erottaa näennäisresistenssistä, joka johtuu hoidon laiminlyönnistä, riittämättömistä verenpainemittauksista, riittämättömistä lääkeannoksista, sopimattomista hoito-ohjelmista tai ns. valkotakki-ilmiöstä.

RH:n tarkkaa esiintyvyyttä ei tunneta. Kontrolloiduissa satunnaistetuissa tutkimuksissa tuhansilla verenpainepotilailla noin 25–30 % osallistujista ei saavuttanut ohjeiden suosittelemaa verenpainetavoitetta, vaikka he saivat kolme tai useampia verenpainelääkkeitä; Näihin tutkimuksiin sisältyi huolellisia arvioita hoitoon sitoutumisesta ja jopa ambulatorista verenpaineen seurantaa (ABPM), joka sulkee pois pseudoresistenssipotilaat.

Pohjois-Amerikan kansallisen terveys- ja ravitsemustutkimustutkimuksen (NHANES) havainnointitiedot, jotka kerättiin vuosina 2003–2008, osoittivat, että verenpainetaudin esiintyvyys aikuisilla, joilla on diagnosoitu hypertensio (HTN) tällä ajanjaksolla, oli 8,9 % ja verenpainelääkettä saaneiden aikuisten joukossa 12,8. %. Samoin Espanjassa tehdyssä laajassa väestötutkimuksessa (68 000 potilasta) havaittiin, että RH:n esiintyvyys oli 14,8 % HTN:n vuoksi hoidetuista. Näiden viimeaikaisten tutkimusten perusteella on perusteltua sanoa, että RH:n esiintyvyys on noin 14 %. RH on vaikeasti hallittava kliininen tila, joka johtuu potilaiden kyvyttömyydestä noudattaa hoitoa, lääkärin vaikeudesta säätää lääkitystä hoidon tehoa haittaavien geneettisten tekijöiden ja lääketieteellisen inertian vuoksi.

Resistentin verenpainetaudin patofysiologia: RH:n patofysiologiaan osallistuvia mekanismeja ovat verisuonten sileän lihaksen sävy ja lisääntynyt veritilavuus, sympaattisen järjestelmän toiminnan tehostuminen ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) hyperaktiivisuus. Lisääntynyt herkkyys natriumille näyttää olevan tärkein tekijä tämän oireyhtymän patofysiologian ymmärtämisessä, ei vain siksi, että se sisältää yllä olevat mekanismit, vaan myös koska se selittää osittain terapeuttisen vasteen vaihtelua potilailla, joilla on RH. RAAS on elintärkeä säätelyjärjestelmälle, joka säätelee kehon koko natriumia, samoin kuin eteisen natriureettiset peptiditekijät ja painereseptorit eteisessä ja munuaisissa. Natriumin ja veden kertyminen voi johtaa resistenssiin verenpainelääkkeitä vastaan. Fysiologisen näkökulman mukaan verenpainetta ylläpidetään jatkuvalla sydämen minuuttitilavuuden ja perifeerisen verisuonten vastuksen säätelyllä kolmessa anatomisessa kohdassa: arterioleissa, postkapillaarisissa laskimoissa (kapasitanssisuonissa) ja sydämessä. Neljäs anatominen kontrollipaikka, munuainen, edistää verenpaineen ylläpitoa säätelemällä suonensisäistä tilavuutta.

Järkevä:

Näin ollen tilavuuden ja seerumin reniinin osuuden selvittäminen verenpaineen ylläpitämisessä voisi auttaa räätälöimään hoitoa tehokkaammalla valinnalla verenpainetaudin hallintaan joko vaikuttamalla tilavuuden tai natriumtasapainon säätelyyn tai vaikuttamalla RAAS:n vaikutuksiin verenpaineessa. munuainen.

Jaksottainen nefronisalpaus koostuu natriumvajeen asteittaisesta lisääntymisestä. Tiatsididiureetin (klooritalidoni) ja aldosteronireseptorin salpaajan antamisen jälkeen annetaan pieniä annoksia furosemidia ja sen jälkeen määrätään amiloridia natriureettisen vaikutuksen tehostamiseksi.

RAAS-salpauksen tarkoituksena on lisätä angiotensiinireseptori 1:n salpaajien (ARB:t) vaikutusta. Hoitoon on sitten lisättävä peräkkäin angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjä angiotensiini (Ang) II:n tasojen alentamiseksi, joka johtuu Ang II -reseptorin tukkeutumisesta, ja sitten annettava beetasalpaaja, joka vähentää kohonnutta reniinin eritystä, joka johtuu sekä ACE:n estäjät ja ARB:t.

Tutkimuskysymys:

Seuraavia tutkimuskysymyksiä tutkitaan: Ovatko peräkkäinen nefronisalpaus (SNB) ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän sekä bisoprololin (DBB) kaksoissalpaus hyviä hoitovaihtoehtoja perifeerisen verenpaineen alentamiseksi RH-potilailla? Mikä hoitovaihtoehto pystyy alentamaan resistenttien hypertensiivisten potilaiden keskusverenpainetta? Onko SNB:n strategia yhtä hyvä kuin DBB:n? Tavoitteet: Tässä tutkimuksessa verrataan kahta verenpainetta alentavaa hoito-ohjelmaa Sao Jose do Rio Preton lääketieteellisen koulun RH-potilaille. Sen tarkoituksena on osoittaa SNB:n terapeuttinen teho DBB:tä vastaan ​​RH-potilailla ja arvioida sivuvaikutuksia ja hoitoon sitoutumista 20 viikon hoidon aikana.

Menetelmät:

Satunnaistettua kliinistä tutkimusta, jossa on kaksi hoito-ohjelmaa RH:lle, SNB ja DBB, verrataan avoimessa prospektiivitutkimuksessa Sao Jose do Rio Preton lääketieteellisessä koulussa.

Kahdeksankymmentä potilasta, jotka saavat RH-hoitoa losartaanilla (100–200 mg), klooritalidonilla (25 mg) ja amlodipiinilla (5 mg), jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien soveltamisen jälkeen.

Ryhmä 1: Jaksottainen nefronisalpaus (SNB-ryhmä) - 40 potilasta saa perushoidon lisäksi spironolaktonia (25 mg), spironolaktonia 25 mg plus furosemidiä (20 mg), spironolaktonia (25 mg) ja furosemidia (40 mg) ja spironolaktoni (25 mg) plus furosemidi (40 mg) plus amiloridi (5 mg), peräkkäin.

Ryhmä 2: Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ja bisoprololin (DBB-ryhmä) kaksoissalpaus - 40 potilasta saa perushoidon lisäksi ramipriiliä (5 mg), ramipriiliä (10 mg), ramipriilia (10 mg) plus bisoprololi (5 mg) ja ramipriili (10 mg) plus bisoprololi (10 mg), peräkkäin.

Jokaiseen ryhmään otetaan 40 potilasta, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

Hankkeen hyväksyivät São José do Rio Preton lääketieteellisen koulun Hospital de Basen tutkimusetiikkakomitea (FAMERP) ja Brasilian tutkimuseettinen komitea (# 33943014.6.0000.5415).

Tutkimuksen luonne selitettiin potilaille huolellisesti, ja kaikki henkilöt allekirjoittivat suostumuslomakkeet ja täyttivät vakiokyselyn sen jälkeen, kun he olivat suostuneet osallistumaan tutkimukseen.

Verenpaineen mittaaminen, mukaan lukien 24 tunnin ambulatorinen verenpaineen seuranta (ABPM): Verenpaine mitataan epäsuoralla menetelmällä noudattaen VI Brasilian ohjeita verenpaineen hoitoon.

ABPM ja kotiverenpainemittaus suoritetaan lisätyökaluina verenpainetaudin tutkimiseen Brasilian 5th Guidelines on Ambulatory Blood Pressure Monitoring teknisten normien mukaisesti.

ABPM suoritetaan Mobil-O-Graphilla (Alankomaat). Antropometrisiä mittauksia (paino ja pituus), jotka mitataan antropometrisilla asteikoilla, käytetään painoindeksin (BMI) laskemiseen käyttäen kaavaa BMI = paino (kg) / pituus neliö (m²). Vatsan ympärysmitta mitataan suoliluun harjanteen ja alemman kylkireunan välisestä keskikohdasta. Arvot, jotka ovat yhtä suuria tai alle 80 cm ja 94 cm, katsotaan sopiviksi naisille ja miehille.

Biokemialliset testit ja kuvantaminen: Kaikilta potilailta otetaan verinäytteitä ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä 12 tunnin paaston jälkeen kokonaiskolesterolin, korkeatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin, matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin, erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin, triglyseridien, glukoosi, insuliini, kreatiniini, natrium ja kalium.

Kaikille potilaille tehdään elektrokardiografia, kaikukardiografia, kaulavaltimon Doppler, ultraääni munuaisvaltimoiden Dopplerilla, stressitesti ja säteittäisen valtimoiden applanaatiotonometria (AT).

Opintojen suunnittelu:

Potilaat analysoidaan viidellä käynnillä 28 päivän välein. V nolla: Viikko -4 - Viikko 0. Kaikki potilaat jatkavat losartaanihoitoa (100 - 200 mg), klortalidonia (25 mg) ja amlodipiinia (5 mg). Henkilöt, joiden verenpaine on yli 135/85 mmHg ABPM:n mukaan, satunnaistetaan johonkin tutkimusryhmään.

V1: Viikko 0 - viikko 4. Yksilöt saavat 25 mg spironolaktonia (SNB-ryhmä) tai 5 mg ramipriiliä (DBB-ryhmä).

V2: Viikko 4 - Viikko 8. Henkilöt, joiden verenpaine on <135/85 mmHg ABPM:n mukaan, jatkavat saman hoito-ohjelman käyttöä. Potilaat, joiden verenpaine on yli 135/85 mmHg ABPM:n takia, saavat nykyisen hoito-ohjelmansa lisäksi furosemidia (20 mg) SNB-ryhmälle ja ramipriilia (10 mg) DBB-ryhmälle.

V3: Viikko 8 - viikko 12. Koehenkilöt, joiden verenpaine on <135/85 mmHg ABPM:n mukaan, jatkavat samalla hoito-ohjelmalla. Henkilöt, joiden verenpaine on >135/85 mmHg ABPM:n mukaan, saavat ylimääräisen 40 mg furosemidia SNB-ryhmän potilaille ja 5 mg bisoprololia DBB-ryhmän potilaille.

V4: Viikko 12 - Viikko 16. Koehenkilöt, joiden verenpaine on <135/85 mmHg ABPM:n mukaan, jatkavat saman hoito-ohjelman käyttöä. Henkilöt, joiden verenpaine on yli 135/85 mmHg ABPM:n mukaan, saavat ylimääräisen 5 mg amiloridia SNB-ryhmän potilaille ja 10 mg bisoprololia DBB-ryhmän potilaille.

V5: Viikko 16 - Viikko 20. Koehenkilöt jatkavat saman hoito-ohjelman käyttöä. Kaikilta potilailta otetaan verinäytteitä. Suoritetaan säteittäisvaltimon applanaatiotonometria ja ABPM.

Tilastollinen analyysi RHTN-potilaiden kliinisten ominaisuuksien vertailussa käytettiin t-testiä tai Wilcoxon-testiä kvantitatiivisille muuttujille sekä chi-neliö- ja Fisher-testiä kvalitatiivisille muuttujille. Tiedot ilmaistiin keskiarvona ± 1 standardipoikkeama.

Otoskooksi arvioitiin 72 yksilöä odotetun nollan eron ollessa SD 12 mmHg, mikä osoittaa, että SNB:n strategia ei ole huonompi kuin RASDB plus bisoprololi, olettaen, että systolisen verenpaineen absoluuttinen ero on ≤ 5 mmHg.

Non-inferiority arvioitiin yksipuolisella 95 %:n luottamusvälillä (CI), joka arvioitiin lineaarisella sekamallilla toistuville mittauksille. P-arvot <0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseviksi.

Ensisijaiset tulokset:

Systolisen verenpaineen, diastolisen verenpaineen, keskimääräisen verenpaineen ja pulssin paineen aleneminen 20 viikon hoidon jälkeen peräkkäisellä nefronisalpauksella verrattuna reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ja bisoprololin kaksoissalpaukseen.

Toissijaiset tulokset:

Turvallisuus ja siedettävyys, biokemialliset muutokset, munuaisten toiminnan arviointi ja hypotension (ABPM) tunnistaminen. Verenpainetulosten arviointi (keskiarvo kolmesta mittauksesta automaattisella elektronisella laitteella - Omron 711) ja hemodynaamiset parametrit (Omron 9000 -laite) mitataan toimistossa kaikilla seurantakäynneillä.

Kadonneet tai keskeyttäneet osallistujat: Potilaat rekisteröidään puhelinnumerolla ja osoitteella, joihin voidaan ottaa yhteyttä, jos käynnit puuttuvat.

Otoskoko:

Otoskoon laskeminen alfa-virheellä 5 %, tilastollinen teho 80 %, standardipoikkeama 8 mmHg ja suurin hyväksyttävä absoluuttinen ero 6 mmHg (diastolinen verenpaine), osoitti tarpeen tutkia 36 potilasta ryhmää kohden (SNB). verrattuna DBB:hen). Ottaen kuitenkin huomioon mahdollisen 10–15 %:n keskeyttämisen tai seurannan menetyksen, kunkin ryhmän osalta otetaan huomioon 40. Ero 5 mmHg (diastolinen verenpaine) on saavutettu keskimäärin kliinisissä tutkimuksissa, jotka ovat osoittaneet yhden lääkkeen edun lumelääkkeeseen tai muihin ei-lääkehoitoihin verrattuna merkittävien sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä.

Huuhtelujaksoa ei käytetä. Tulokset SNB:hen (n=35) tai RASDB:hen (n=37) satunnaistettujen 72 primaarisesti resistentistä hypertensiota sairastavan potilaan kliiniset perusominaisuudet ja laboratorioparametrit olivat samanlaiset molemmissa tutkimusryhmissä. Tutkimuksen lopussa havaittiin merkittävä toimistopaineen lasku (SBP ja DBP) molemmissa interventioryhmissä SNB-ryhmä: alkuperäinen SBP: 174,5 ± 21,08; lopullinen SBP: 127,0 ± 14,74; Alkuperäinen DBP: 105,3 ± 15,5, lopullinen DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), RASDB-ryhmä: alkuperäinen SBP: 178,4 ± 21,08, lopullinen SBP: 134,4 ± 23,25, alkuperäinen 2.1 p <0,0001).

Keskussystolinen paine aleni enemmän SNB-ryhmässä (p <0,005). ABPM:llä oli merkittävä SBP:n ja DBP:n lasku molemmissa ryhmissä (SNB-ryhmän p <0,0001 SBP:lle ja DBP:lle ennen x:tä toimenpiteen jälkeen, RASDB-ryhmän p <0,0001 SBP:lle ja DBP:lle ennen x:ää toimenpiteen jälkeen). Ei keskeytyksiä lääkkeisiin liittyvien haittatapahtumien vuoksi molemmissa tutkimusryhmissä.