Sekventiell nefronblockad vs. dubbel blockad Renin-angiotensinsystem + Bisoprolol vid resistent arteriell hypertoni (ResHypOT)

Introduktion

Resistent hypertoni (RH) kännetecknas när blodtrycket (BP) förblir över det rekommenderade målet efter att ha tagit tre blodtryckssänkande läkemedel med synergistisk verkan, vid deras maximalt rekommenderade tolererade doser i minst sex månader; man bör helst vara ett diuretikum. Sant RH bör skiljas från pseudo-resistens, som uppstår på grund av att behandlingen inte följs, otillräckliga blodtrycksmätningar, otillräckliga doser av läkemedel, olämpliga terapeutiska regimer eller närvaron av den så kallade white-coat-effekten.

Den exakta prevalensen av RH är okänd. I kontrollerade randomiserade studier med tusentals hypertonipatienter uppnådde cirka 25 % till 30 % av deltagarna inte det blodtrycksmål som rekommenderas av riktlinjerna trots att de fått tre eller fler antihypertensiva läkemedel; dessa studier inkluderade noggranna bedömningar av följsamhet till terapi och till och med ambulatorisk blodtrycksövervakning (ABPM), vilket utesluter patienter med pseudoresistens.

Observationsdata från North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) som samlades in 2003-2008 visade att prevalensen av RH bland vuxna med diagnosen hypertoni (HTN) under denna period var 8,9 % och bland vuxna på antihypertensiv behandling var den 12,8 %. På samma sätt fann en stor befolkningsstudie i Spanien (68 000 patienter) att prevalensen av RH var 14,8 % bland de som behandlades för HTN. Baserat på dessa senaste studier är det motiverat att säga att prevalensen av RH är cirka 14 %. RH är ett svårt att hantera kliniskt tillstånd på grund av att patienter inte kan följa behandlingen, läkarens svårighet att anpassa medicineringen på grund av genetiska faktorer som hindrar behandlingens effektivitet och medicinsk tröghet.

Patofysiologi av resistent hypertoni: De mekanismer som är involverade i patofysiologin av RH är den vaskulära glatta muskeltonusen och ökad blodvolym, intensifiering av aktiviteten i det sympatiska systemet och hyperaktivitet av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Ökad känslighet för natrium verkar vara huvudfaktorn för att förstå patofysiologin för detta syndrom, inte bara eftersom det innefattar ovanstående mekanismer, utan också eftersom det delvis förklarar variationen i terapeutiskt svar hos patienter med RH. RAAS är avgörande för det regulatoriska systemet som kontrollerar kroppens totala natrium, liksom förmaksnatriuretiska peptidfaktorer och tryckreceptorer i förmaken och njurarna. Natrium- och vattenretention kan leda till resistens mot antihypertensiva läkemedel. Under fysiologisk synvinkel upprätthålls BP genom kontinuerlig reglering av hjärtminutvolymen och perifert vaskulärt motstånd som utövas på tre anatomiska platser: arterioler, postkapillära venoler (kapacitanskärl) och hjärtat. En fjärde anatomisk kontrollplats, njuren, bidrar till att upprätthålla blodtrycket genom att reglera den intravaskulära volymen.

Rationell:

Att identifiera bidraget av volym och serumrenin för att upprätthålla blodtrycksnivåer kan därför hjälpa till att skräddarsy behandlingen med ett mer effektivt val för kontroll av hypertoni, antingen genom att verka på volym- eller natriumbalansen, eller genom att verka på effekterna av RAAS på njure.

Sekventiell nefronblockad består i en progressiv ökning av natriumutarmningen. Efter administrering av ett tiaziddiuretikum (klortalidon) och aldosteronreceptorblockerare, administreras låga doser av furosemid och därefter ordineras amilorid för att förstärka den natriuretiska effekten.

Blockaden av RAAS är att öka effekten av angiotensinreceptor 1-blockerare (ARB). Terapi kräver sedan att man sekventiellt tillsätter en angiotensinomvandlande enzym (ACE)-hämmare för att minska nivåerna av angiotensin (Ang) II till följd av blockeringen av Ang II-receptorn och sedan administrera en betablockerare för att minska den förhöjda reninsekretionen på grund av både ACE-hämmare och ARB.

Forskningsfråga:

Följande forskningsfrågor kommer att utforskas: Utgör sekventiell nefronblockad (SNB) och dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet plus bisoprolol (DBB) bra terapeutiska alternativ för att sänka perifert blodtryck hos patienter med RH? Vilket terapeutiskt alternativ kan minska det centrala blodtrycket hos resistenta hypertonipatienter? Är strategin för SNB lika bra som DBB? Mål: Denna studie kommer att jämföra två antihypertensiva behandlingsregimer hos RH-patienter vid Medical School i Sao Jose do Rio Preto. Det syftar till att visa den terapeutiska effekten av SNB mot DBB hos RH-patienter, och att bedöma biverkningar och följsamhet till terapi under 20 veckors behandling.

Metoder:

En randomiserad klinisk prövning med två terapeutiska regimer för RH, SNB och DBB, kommer att jämföras i en öppen prospektiv studie vid Medical School i Sao Jose do Rio Preto.

Åttio patienter som genomgår behandling för RH med losartan (100-200 mg), klortalidon (25 mg) och amlodipin (5 mg) kommer slumpmässigt att delas in i två grupper efter tillämpning av inklusions- och exklusionskriterier.

Grupp 1: Sekventiell nefronblockad (SNB-gruppen) - 40 patienter får utöver basalterapin spironolakton (25 mg), spironolakton 25 mg plus furosemid (20 mg), spironolakton (25 mg) plus furosemid (40 mg) och spironolakton (25 mg) plus furosemid (40 mg) plus amilorid (5 mg), sekventiellt.

Grupp 2: Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet plus bisoprolol (DBB-gruppen) - 40 patienter får, utöver basalterapin, ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) plus bisoprolol (5 mg) och ramipril (10 mg) plus bisoprolol (10 mg), sekventiellt.

Fyrtio patienter som uppfyller följande kriterier kommer att registreras i varje grupp:

Projektet godkändes av den forskningsetiska kommittén vid Hospital de Base vid medicinskolan i São José do Rio Preto (FAMERP) och den brasilianska forskningsetiska kommittén (# 33943014.6.0000.5415).

Studiens natur förklarades noggrant för patienterna och alla individer, efter att ha accepterat att delta i studien, undertecknade formulär för informerat samtycke och fyllde i ett standardformulär.

Mätning av BP inklusive 24-timmars ambulatorisk BP-övervakning (ABPM): BP kommer att mätas med den indirekta metoden, enligt VI brasilianska riktlinjer för behandling av hypertoni.

ABPM och blodtrycksmätning i hemmet kommer att utföras som ytterligare verktyg för att undersöka hypertoni enligt de tekniska normerna i de femte brasilianska riktlinjerna för ambulatorisk blodtrycksövervakning.

ABPM kommer att utföras med Mobil-O-Graph (Nederländerna). Antropometriska mått (Vikt och längd), mätt med antropometriska skalor, kommer att användas för att beräkna kroppsmassaindex (BMI) med hjälp av formeln BMI = vikt (kg)/höjd i kvadrat (m²). Den abdominala omkretsen kommer att mätas i mitten mellan höftbenskammen och den nedre kustmarginalen. Värden lika med eller under 80 cm och 94 cm anses lämpliga för kvinnor respektive för män.

Biokemiska tester och avbildning: Blodprover kommer att tas från alla patienter vid det första och sista besöket efter fasta i 12 timmar för att mäta totalkolesterol, högdensitetslipoproteinkolesterol, lågdensitetslipoproteinkolesterol, mycket lågdensitetslipoproteinkolesterol, triglycerider, glukos, insulin, kreatinin, natrium och kalium.

Alla patienter kommer att underkastas elektrokardiografi, ekokardiografi, carotis-doppler, ultraljud med doppler av njurartärerna, stresstestning och radiell artär applanationstonometri (AT).

Studera design:

Patienterna kommer att analyseras vid fem besök med 28 dagars intervall. V noll: Vecka -4 till Vecka 0. Alla patienter kommer att förbli under behandling med losartan (100 - 200 mg), klortalidon (25 mg) och amlodipin (5 mg). Individer med BP > 135/85 mmHg enligt ABPM kommer att randomiseras till en av studiegrupperna.

V1: Vecka 0 till Vecka 4. Individer får 25 mg spironolakton (SNB-gruppen) eller 5 mg ramipril (DBB-gruppen).

V2: Vecka 4 till Vecka 8. Individer med BP <135/85 mmHg enligt ABPM kommer att fortsätta använda samma kur. Försökspersoner med BP >135/85 mmHg enligt ABPM kommer utöver sin befintliga behandling att få furosemid (20 mg) för SNB-gruppen och ramipril (10 mg) för DBB-gruppen.

V3: Vecka 8 till Vecka 12. Försökspersoner med BP <135/85 mmHg enligt ABPM kommer att fortsätta med samma kur. Individer med BP >135/85 mmHg av ABPM kommer att få 40 mg extra furosemid för patienter i SNB-gruppen och 5 mg bisoprolol för patienter i DBB-gruppen.

V4: Vecka 12 till Vecka 16. Patienter med BP <135/85 mmHg av ABPM kommer att fortsätta att använda samma regim. Individer med BP >135/85 mmHg av ABPM kommer att få 5 mg extra amilorid för patienter i SNB-gruppen och 10 mg bisoprolol för patienter i DBB-gruppen.

V5: Vecka 16 till Vecka 20. Försökspersonerna kommer att fortsätta använda samma kur. Blodprover kommer att tas från alla patienter. Radiell artär applanationstonometri och ABPM kommer att utföras.

Statistisk analys t-testet eller Wilcoxon-testet för kvantitativa variabler och chi-kvadrat- och Fisher-testet för kvalitativa variabler användes i den jämförande analysen av de kliniska egenskaperna hos RHTN-patienter. Data uttrycktes som medelvärden ± 1 standardavvikelse.

Provstorleken uppskattades till 72 individer för en förväntad skillnad på noll med ett SD på 12 mmHg för att demonstrera non-inferiority av strategin för SNB jämfört med RASDB plus bisoprolol under antagande av en absolut skillnad på ≤ 5 mmHg för systoliskt BP.

Non-inferioritet utvärderades för ett ensidigt 95 % konfidensintervall (CI) uppskattat av en linjär blandad modell för upprepade mätningar. P-värden <0,05 anses vara statistiskt signifikanta.

Primära resultat:

Minskning av systoliskt BP, diastoliskt BP, genomsnittligt BP och pulstryck efter 20 veckors behandling med sekventiell nefronblockad jämfört med dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet plus bisoprolol.

Sekundära resultat:

Säkerhet och tolerabilitet, biokemiska förändringar, utvärdering av njurfunktionen och igenkänning av hypotoni (ABPM). Bedömning av BP-utfall (medelvärde av tre mätningar med en automatisk elektronisk enhet - Omron 711) och hemodynamiska parametrar (Omron 9000-enhet) kommer att mätas på kontoret vid alla uppföljningsbesök.

Saknade eller avhoppade Deltagare: Patienter kommer att registreras med telefonnummer och adress för vidare kontakt vid uteblivna besök.

Provstorlek:

Beräkningen av provstorleken med ett alfafel på 5 %, statistisk styrka på 80 %, standardavvikelse på 8 mmHg och maximal acceptabel absolut skillnad på 6 mmHg (diastoliskt BP), indikerade behovet av att studera 36 patienter per grupp (SNB) kontra DBB). Men med tanke på en potentiell andel på 10-15 % avhopp eller förlust för uppföljning, kommer 40 att övervägas för varje grupp. Skillnaden på 5 mmHg (diastoliskt BP) har i genomsnitt uppnåtts i kliniska prövningar som har visat fördelen med ett läkemedel framför placebo eller andra icke-farmakologiska behandlingar för att förhindra allvarliga kardiovaskulära utfall.

Ingen tvättperiod kommer att användas. Resultat Kliniska baslinjeegenskaper och laboratorieparametrar för de 72 patienter med primär resistent hypertoni randomiserade till SNB (n=35) eller RASDB (n=37) var likartade i båda studiegrupperna. I slutet av studien observerades en signifikant minskning av kontorstrycket (SBP och DBP) i båda efter interventionsgrupperna SNB-grupp: initial SBP: 174,5 ± 21,08; slutlig SBP: 127,0 ± 14,74; Initial DBP: 105,3 ± 15,5, slutlig DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), RASDB-grupp: initial SBP: 178,4 ± 21,08, slutlig SBP: 134,4 ± 23,25, initial DBP: 7 ± 1,0 slutlig (1,0 BP: 7 ± 1,0 slutlig: 7 ± 1,0 slutlig p <0,0001).

Centralt systoliskt tryck hade en större minskning i SNB-gruppen (p <0,005). ABPM hade en signifikant minskning av SBP och DBP i båda grupperna (SNB-grupp p <0,0001 för SBP och DBP före x efter intervention, RASDB-grupp p <0,0001 för SBP och DBP före x efter intervention). Inget avbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar i båda studiegrupperna.