Sequentiële nefronblokkade versus dubbele blokkade Renine-angiotensinesysteem + bisoprolol bij resistente arteriële hypertensie (ResHypOT)

Invoering

Resistente hypertensie (RH) wordt gekenmerkt wanneer de bloeddruk (BP) boven het aanbevolen doel blijft na inname van drie antihypertensiva met synergetische werking, bij hun maximaal aanbevolen getolereerde doses gedurende ten minste zes maanden; men zou bij voorkeur een diureticum moeten zijn. Echte RH moet worden onderscheiden van pseudoresistentie, die optreedt als gevolg van niet-therapietrouw, ontoereikende bloeddrukmetingen, ontoereikende doseringen van medicijnen, ongepaste therapeutische regimes of de aanwezigheid van het zogenaamde wittejasseneffect.

De exacte prevalentie van RH is onbekend. In gecontroleerde gerandomiseerde onderzoeken met duizenden hypertensieve patiënten bereikte ongeveer 25% tot 30% van de deelnemers het door de richtlijnen aanbevolen bloeddrukdoel niet, ondanks het feit dat ze drie of meer antihypertensiva hadden gekregen; deze onderzoeken omvatten zorgvuldige beoordelingen van therapietrouw en zelfs ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM), die patiënten met pseudoresistentie uitsluit.

Observatiegegevens van de North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), verzameld in 2003-2008, toonden aan dat de prevalentie van RH onder volwassenen met de diagnose hypertensie (HTN) in deze periode 8,9% was en onder volwassenen die een antihypertensieve behandeling ondergingen, 12,8% was. %. Evenzo bleek uit een grote populatiestudie in Spanje (68.000 patiënten) dat de prevalentie van RH 14,8% was bij degenen die voor HTN werden behandeld. Op basis van deze recente studies is het gerechtvaardigd om te zeggen dat de prevalentie van RH ongeveer 14% is. RH is een moeilijk te behandelen klinische aandoening doordat patiënten er niet in slagen zich aan de behandeling te houden, de moeilijkheid van de arts om de medicatie aan te passen vanwege genetische factoren die de effectiviteit van de behandeling belemmeren en medische inertie.

Pathofysiologie van resistente hypertensie: De mechanismen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van RH zijn de vasculaire gladde spiertonus en verhoogd bloedvolume, intensivering van de activiteit van het sympathische systeem en hyperactiviteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Verhoogde gevoeligheid voor natrium lijkt de belangrijkste factor te zijn bij het begrijpen van de pathofysiologie van dit syndroom, niet alleen omdat het bovengenoemde mechanismen omvat, maar ook omdat het gedeeltelijk de variabiliteit van de therapeutische respons van patiënten met RH verklaart. De RAAS is van vitaal belang voor het regulatiesysteem dat het totale lichaamsnatrium regelt, evenals atriale natriuretische peptidefactoren en drukreceptoren in de boezems en nieren. Natrium- en waterretentie kan leiden tot resistentie tegen antihypertensiva. Vanuit fysiologisch oogpunt wordt de bloeddruk in stand gehouden door continue regulering van het hartminuutvolume en de perifere vasculaire weerstand die wordt uitgeoefend op drie anatomische plaatsen: arteriolen, postcapillaire venulen (capaciteitsvaten) en het hart. Een vierde anatomische controleplaats, de nier, draagt ​​bij aan het behoud van de bloeddruk door het intravasculaire volume te reguleren.

Rationeel:

Het identificeren van de bijdrage van volume en serumrenine aan het handhaven van BP-spiegels zou dus kunnen helpen bij het afstemmen van de behandeling met een effectievere keuze voor hypertensiecontrole, hetzij door in te werken op de controle van het volume of de natriumbalans, hetzij door in te werken op de effecten van de RAAS op de bloeddruk. nier.

Sequentiële nefronblokkade bestaat uit een progressieve toename van natriumdepletie. Na toediening van een thiazidediureticum (chloortalidon) en een aldosteronreceptorblokker worden lage doses furosemide toegediend en vervolgens wordt amiloride voorgeschreven om het natriuretisch effect te versterken.

De blokkade van het RAAS is om het effect van de angiotensine-receptor-1-blokkers (ARB's) te vergroten. Therapie vereist dan achtereenvolgens het toevoegen van een angiotensine-converterend-enzym (ACE)-remmer om de niveaus van angiotensine (Ang) II als gevolg van de blokkering van de Ang II-receptor te verlagen en vervolgens een bètablokker toe te dienen om de verhoogde reninesecretie als gevolg van zowel de ACE-remmers en ARB's.

Onderzoeksvraag:

De volgende onderzoeksvragen zullen worden onderzocht: Vormen sequentiële nefronblokkade (SNB) en dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem plus bisoprolol (DBB) goede therapeutische opties bij het verlagen van de perifere bloeddruk van patiënten met RH? Welke therapeutische optie kan de centrale bloeddruk van resistente hypertensieve patiënten verlagen? Is de strategie van SNB net zo goed als DBB? Doelstellingen: Deze studie zal twee antihypertensieve behandelingsregimes vergelijken bij RH-patiënten van de Medische School in Sao Jose do Rio Preto. Het is bedoeld om de therapeutische werkzaamheid van SNB tegen DBB bij RH-patiënten aan te tonen, en om de bijwerkingen en therapietrouw gedurende 20 weken behandeling te beoordelen.

methoden:

Een gerandomiseerde klinische studie met twee therapeutische regimes voor RH, SNB en DBB, zal worden vergeleken in een open-label prospectieve studie aan de Medische School in Sao Jose do Rio Preto.

Tachtig patiënten die een behandeling voor RH ondergaan met losartan (100-200 mg), chloortalidon (25 mg) en amlodipine (5 mg) worden willekeurig verdeeld in twee groepen na toepassing van in- en uitsluitingscriteria.

Groep 1: sequentiële nefronblokkade (SNB-groep) - 40 patiënten krijgen naast de basale therapie spironolacton (25 mg), spironolacton 25 mg plus furosemide (20 mg), spironolacton (25 mg) plus furosemide (40 mg) en spironolacton (25 mg) plus furosemide (40 mg) plus amiloride (5 mg), opeenvolgend.

Groep 2: Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem plus bisoprolol (DBB-groep) - 40 patiënten krijgen, naast de basale therapie, ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) plus bisoprolol (5 mg) en ramipril (10 mg) plus bisoprolol (10 mg), achtereenvolgens.

Veertig patiënten die aan de volgende criteria voldoen, worden in elke groep opgenomen:

Het project werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee van Hospital de Base van de Medical School in São José do Rio Preto (FAMERP) en de Braziliaanse Research Ethics Committee (# 33943014.6.0000.5415).

De aard van het onderzoek werd zorgvuldig uitgelegd aan de patiënten en alle individuen, nadat ze ermee hadden ingestemd deel te nemen aan het onderzoek, ondertekenden ze geïnformeerde toestemmingsformulieren en vulden ze een standaardvragenlijst in.

Meting van BP inclusief 24-uurs ambulante BP-monitoring (ABPM): De BP wordt gemeten volgens de indirecte methode, volgens de VI Braziliaanse richtlijnen voor de behandeling van hypertensie.

ABPM en bloeddrukmetingen thuis zullen worden uitgevoerd als aanvullende hulpmiddelen om hypertensie te onderzoeken volgens de technische normen van de 5e Braziliaanse richtlijnen voor ambulante bloeddrukmeting.

ABPM wordt uitgevoerd met behulp van de Mobil-O-Graph (Nederland). Antropometrische metingen (gewicht en lengte), gemeten door antropometrische schalen, zullen worden gebruikt om de body mass index (BMI) te berekenen met behulp van de formule BMI = gewicht (kg)/lengte in het kwadraat (m²). De buikomtrek wordt gemeten in het midden tussen de crista iliaca en de onderste ribbenboog. Waarden gelijk aan of lager dan 80 cm en 94 cm worden geschikt geacht voor respectievelijk vrouwen en mannen.

Biochemische tests en beeldvorming: bij het eerste en laatste bezoek na 12 uur vasten zullen bij alle patiënten bloedmonsters worden genomen om het totale cholesterol, lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid, lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid, lipoproteïne-cholesterol met zeer lage dichtheid, triglyceriden, glucose, insuline, creatinine, natrium en kalium.

Alle patiënten zullen worden onderworpen aan elektrocardiografie, echocardiografie, carotis Doppler, echografie met Doppler van de nierslagaders, stresstests en radiale arterie applanatie tonometrie (AT).

Studie opzet:

Patiënten worden geanalyseerd in vijf bezoeken met tussenpozen van 28 dagen. V nul: week -4 tot week 0. Alle patiënten blijven onder behandeling met losartan (100 - 200 mg), chloortalidon (25 mg) en amlodipine (5 mg). Individuen met BP> 135/85 mmHg door ABPM zullen worden gerandomiseerd naar een van de onderzoeksgroepen.

V1: week 0 tot week 4. Individuen krijgen 25 mg spironolacton (SNB-groep) of 5 mg ramipril (DBB-groep).

V2: week 4 tot week 8. Personen met BP <135/85 mmHg door ABPM zullen hetzelfde regime blijven gebruiken. Proefpersonen met bloeddruk >135/85 mmHg bij ABPM krijgen naast hun bestaande regime furosemide (20 mg) voor de SNB-groep en ramipril (10 mg) voor de DBB-groep.

V3: week 8 tot week 12. Proefpersonen met BP <135/85 mmHg door ABPM gaan door met hetzelfde regime. Individuen met BP >135/85 mmHg door ABPM krijgen 40 mg extra furosemide voor patiënten in de SNB-groep en 5 mg bisoprolol voor patiënten in de DBB-groep.

V4: week 12 tot week 16. Proefpersonen met BP <135/85 mmHg door ABPM zullen hetzelfde regime blijven gebruiken. Personen met een bloeddruk >135/85 mmHg bij ABPM krijgen 5 mg amiloride extra voor patiënten in de SNB-groep en 10 mg bisoprolol voor patiënten in de DBB-groep.

V5: week 16 tot week 20. Onderwerpen zullen hetzelfde regime blijven gebruiken. Van alle patiënten wordt bloed afgenomen. Applanatie-tonometrie van de radiale arterie en ABPM zullen worden uitgevoerd.

Statistische analyse De t-toets of Wilcoxon-toets voor kwantitatieve variabelen en chikwadraat- en Fisher-toets voor kwalitatieve variabelen werden gebruikt bij de vergelijkende analyse van de klinische kenmerken van RHTN-patiënten. Gegevens werden uitgedrukt als gemiddelden ± 1 standaarddeviatie.

De steekproefomvang werd geschat op 72 personen voor een verwacht verschil van nul met een SD van 12 mmHg om de non-inferioriteit van de strategie van SNB in ​​vergelijking met RASDB plus bisoprolol aan te tonen, uitgaande van een absoluut verschil van ≤ 5 mmHg voor systolische bloeddruk.

Non-inferioriteit werd geëvalueerd voor een eenzijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) geschat door een lineair gemengd model voor herhaalde metingen. P-waarden <0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

Primaire uitkomsten:

Verlaging van systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, gemiddelde bloeddruk en polsdruk na 20 weken behandeling met sequentiële nefronblokkade in vergelijking met dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem plus bisoprolol.

Secundaire uitkomsten:

Veiligheid en verdraagbaarheid, biochemische veranderingen, evaluatie van de nierfunctie en herkenning van hypotensie (ABPM). Beoordeling van bloeddrukresultaten (gemiddelde van drie metingen door een automatisch elektronisch apparaat - Omron 711) en hemodynamische parameters (Omron 9000-apparaat) zullen bij alle vervolgbezoeken op kantoor worden gemeten.

Vermiste of uitgevallen deelnemers: Patiënten worden geregistreerd met een telefoonnummer en adres voor verder contact in geval van ontbrekende bezoeken.

Steekproefgrootte:

De berekening van de steekproefomvang met een alfafout van 5%, statistische power van 80%, standaarddeviatie van 8 mmHg en maximaal acceptabel absoluut verschil van 6 mmHg (diastolische bloeddruk), gaf de noodzaak aan om 36 patiënten per groep te bestuderen (SNB versus DBB). Echter, rekening houdend met een potentieel percentage van 10-15% uitval of verlies voor follow-up, zullen er 40 worden overwogen voor elke groep. Het verschil van 5 mmHg (diastolische bloeddruk) is gemiddeld bereikt in klinische onderzoeken die het voordeel hebben aangetoond van één geneesmiddel ten opzichte van placebo of andere niet-farmacologische behandelingen bij het voorkomen van ernstige cardiovasculaire gevolgen.

Er wordt geen uitwasperiode gehanteerd. Resultaten Klinische kenmerken bij aanvang en laboratoriumparameters van de 72 patiënten met primaire resistente hypertensie gerandomiseerd naar SNB (n=35) of RASDB (n=37) waren vergelijkbaar in beide onderzoeksgroepen. Aan het einde van de studie werd een significante vermindering van de kantoordruk waargenomen (SBP en DBP) in beide na-interventiegroepen SNB-groep: initiële SBP: 174,5 ± 21,08; uiteindelijke SBP: 127,0 ± 14,74; Initiële DBP: 105,3 ± 15,5, definitieve DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), RASDB-groep: initiële SBP: 178,4 ± 21,08, definitieve SBP: 134,4 ± 23,25, initiële DBP: 102,7 ± 11,07, definitieve DBP: 77,33 ± 13,75 ( p < 0,0001).

De centrale systolische druk had een grotere verlaging in de SNB-groep (p <0,005). ABPM had een significante vermindering van SBP en DBP in beide groepen (SNB-groep p <0,0001 voor SBP en DBP vóór x na interventie, RASDB-groep p <0,0001 voor SBP en DBP vóór x na interventie). Geen stopzetting vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen in beide onderzoeksgroepen.