Sekwencyjna blokada nefronów a podwójna blokada układu renina-angiotensyna + bisoprolol w opornym nadciśnieniu tętniczym (ResHypOT)

Wstęp

Oporne nadciśnienie tętnicze (RH) charakteryzuje się utrzymywaniem się ciśnienia krwi (BP) powyżej zalecanej wartości docelowej po przyjęciu trzech leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu synergistycznym, w ich maksymalnych zalecanych tolerowanych dawkach przez co najmniej sześć miesięcy; jeden najlepiej powinien być lekiem moczopędnym. Prawdziwą wilgotność względną należy różnicować z pseudoopornością, która pojawia się na skutek nieprzestrzegania zaleceń lekarskich, nieodpowiednich pomiarów BP, nieodpowiednich dawek leków, nieodpowiednich schematów terapeutycznych czy występowania tzw. efektu białego fartucha.

Dokładna częstość występowania RH nie jest znana. W kontrolowanych, randomizowanych badaniach z udziałem tysięcy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 25–30% uczestników nie osiągnęło docelowego BP zalecanego w wytycznych pomimo przyjmowania trzech lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych; badania te obejmowały staranną ocenę przestrzegania zaleceń terapeutycznych, a nawet ambulatoryjne monitorowanie BP (ABPM), co wyklucza pacjentów z rzekomą opornością.

Dane obserwacyjne z North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) zebrane w latach 2003-2008 wykazały, że częstość występowania RH wśród dorosłych z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego (HTN) w tym okresie wynosiła 8,9%, a wśród dorosłych leczonych hipotensyjnie 12,8 %. Podobnie duże badanie populacyjne w Hiszpanii (68 000 pacjentów) wykazało, że częstość występowania Rh wynosiła 14,8% wśród osób leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego. Na podstawie tych ostatnich badań uzasadnione jest stwierdzenie, że częstość występowania RH wynosi około 14%. Wilgotność nerkowa jest stanem klinicznym trudnym do opanowania z powodu nieprzestrzegania przez pacjentów zaleceń lekarskich, trudności lekarza w dostosowaniu dawki leków z powodu czynników genetycznych utrudniających skuteczność leczenia oraz inercji medycznej.

Patofizjologia opornego nadciśnienia tętniczego: Mechanizmy zaangażowane w patofizjologię RZS to napięcie mięśni gładkich naczyń i zwiększona objętość krwi, nasilenie czynności układu współczulnego oraz nadaktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Zwiększona wrażliwość na sód wydaje się być głównym czynnikiem zrozumienia patofizjologii tego zespołu, nie tylko dlatego, że uwzględnia powyższe mechanizmy, ale także częściowo wyjaśnia zmienność odpowiedzi terapeutycznej pacjentów z RZS. RAAS ma zasadnicze znaczenie dla systemu regulacyjnego, który kontroluje całkowite stężenie sodu w organizmie, podobnie jak przedsionkowe czynniki peptydowe natriuretyczne i receptory ciśnienia w przedsionkach i nerkach. Zatrzymywanie sodu i wody może prowadzić do oporności na leki przeciwnadciśnieniowe. Z fizjologicznego punktu widzenia BP jest utrzymywane poprzez ciągłą regulację pojemności minutowej serca i obwodowego oporu naczyniowego wywieranego w trzech miejscach anatomicznych: tętniczkach, żyłach pozawłośniczkowych (naczyniach pojemnościowych) i sercu. Czwarte anatomiczne miejsce kontroli, nerka, przyczynia się do utrzymania BP poprzez regulację objętości wewnątrznaczyniowej.

Racjonalny:

W związku z tym określenie wpływu objętości i reniny w surowicy na utrzymanie poziomów BP może pomóc w dostosowaniu leczenia z bardziej skutecznym wyborem kontroli nadciśnienia, czy to poprzez działanie na kontrolę objętości lub równowagi sodowej, czy też poprzez działanie na wpływ RAAS na nerka.

Sekwencyjna blokada nefronów polega na postępującym wzroście niedoboru sodu. Po podaniu diuretyku tiazydowego (chlortalidonu) i blokera receptora aldosteronu podaje się małe dawki furosemidu, a następnie przepisuje się amiloryd w celu wzmocnienia efektu natriuretycznego.

Blokada RAAS ma na celu nasilenie działania blokerów receptora angiotensyny 1 (ARB). Terapia wymaga następnie sekwencyjnego dodawania inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w celu zmniejszenia poziomu angiotensyny (Ang) II wynikającego z zablokowania receptora Ang II, a następnie podania beta-adrenolityka w celu zmniejszenia zwiększonego wydzielania reniny spowodowanego zarówno Inhibitory ACE i ARB.

Pytanie badawcze:

Postawione zostaną następujące pytania badawcze: Czy sekwencyjna blokada nefronów (SNB) i podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron plus bisoprolol (DBB) stanowią dobrą opcję terapeutyczną w obniżaniu ciśnienia obwodowego u pacjentów z RH? Która opcja terapeutyczna jest w stanie obniżyć centralne BP u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym? Czy strategia SNB jest tak dobra jak DBB? Cele: Niniejsze badanie porównuje dwa schematy leczenia hipotensyjnego u pacjentów z RH ze Szkoły Medycznej w Sao Jose do Rio Preto. Ma na celu wykazanie skuteczności terapeutycznej SNB przeciwko DBB u pacjentów z RH oraz ocenę skutków ubocznych i przestrzegania zaleceń terapeutycznych w ciągu 20 tygodni leczenia.

Metody:

Randomizowane badanie kliniczne z dwoma schematami terapeutycznymi dla RH, SNB i DBB zostanie porównane w otwartym badaniu prospektywnym w Medical School w Sao Jose do Rio Preto.

Osiemdziesięciu pacjentów leczonych z powodu RH losartanem (100-200 mg), chlortalidonem (25 mg) i amlodypiną (5 mg) zostanie losowo podzielonych na dwie grupy po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia.

Grupa 1: Sekwencyjna blokada nefronów (Grupa SNB) – 40 pacjentów otrzyma oprócz terapii podstawowej spironolakton (25 mg), spironolakton 25 mg plus furosemid (20 mg), spironolakton (25 mg) plus furosemid (40 mg) oraz spironolakton (25 mg) plus furosemid (40 mg) plus amiloryd (5 mg), kolejno.

Grupa 2: Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron plus bisoprolol (Grupa DBB) - 40 pacjentów otrzyma oprócz terapii podstawowej ramipryl (5 mg), ramipryl (10 mg), ramipryl (10 mg) plus bisoprolol (5 mg) i ramipryl (10 mg) plus bisoprolol (10 mg), kolejno.

Czterdziestu pacjentów spełniających następujące kryteria zostanie włączonych do każdej grupy:

Projekt został zatwierdzony przez Komisję Etyki Badań Naukowych Hospital de Base Szkoły Medycznej w São José do Rio Preto (FAMERP) oraz Brazylijską Komisję Etyki Badań (nr 33943014.6.0000.5415).

Charakter badania został dokładnie wyjaśniony pacjentom, a wszystkie osoby po wyrażeniu zgody na udział w badaniu podpisały formularze świadomej zgody i wypełniły standardowy kwestionariusz.

Pomiar BP, w tym 24-godzinny ambulatoryjny pomiar BP (ABPM): BP będzie mierzone metodą pośrednią, zgodnie z VI brazylijskimi wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia tętniczego.

Pomiary ABPM i BP w domu będą wykonywane jako dodatkowe narzędzia do badania nadciśnienia zgodnie z normami technicznymi zawartymi w 5 brazylijskich wytycznych dotyczących ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.

ABPM zostanie przeprowadzone przy użyciu Mobil-O-Graph (Holandia). Pomiary antropometryczne (waga i wzrost), mierzone za pomocą wag antropometrycznych, zostaną wykorzystane do obliczenia wskaźnika masy ciała (BMI) przy użyciu wzoru BMI = waga (kg)/wzrost do kwadratu (m²). Obwód brzucha będzie mierzony w punkcie środkowym między grzebieniem biodrowym a dolnym marginesem żebrowym. Wartości równe lub mniejsze od 80 cm i 94 cm są uważane za odpowiednie odpowiednio dla kobiet i mężczyzn.

Badania biochemiczne i obrazowe: Próbki krwi zostaną pobrane od wszystkich pacjentów podczas pierwszej i ostatniej wizyty po 12-godzinnym poście w celu pomiaru cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości, cholesterolu lipoprotein o bardzo małej gęstości, trójglicerydów, glukozy, insuliny, kreatyniny, sodu i potasu.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu elektrokardiograficznemu, echokardiograficznemu, Dopplerowi tętnic szyjnych, USG z Dopplerem tętnic nerkowych, próbom wysiłkowym oraz tonometrii aplanacyjnej (AT) tętnicy promieniowej.

Projekt badania:

Pacjenci będą analizowani podczas pięciu wizyt w odstępach 28-dniowych. V zero: Tydzień -4 do Tydzień 0. Wszyscy pacjenci będą kontynuować leczenie losartanem (100-200 mg), chlortalidonem (25 mg) i amlodypiną (5 mg). Osoby z BP > 135/85 mmHg według ABPM zostaną losowo przydzielone do jednej z grup badawczych.

V1: Tydzień 0 do Tydzień 4. Osobnicy otrzymują 25 mg spironolaktonu (grupa SNB) lub 5 mg ramiprylu (grupa DBB).

V2: Tydzień 4 do Tydzień 8. Osoby z BP <135/85 mmHg według ABPM będą nadal stosować ten sam schemat. Pacjenci z BP >135/85 mmHg według ABPM otrzymają oprócz dotychczasowego schematu furosemid (20 mg) dla grupy SNB i ramipryl (10 mg) dla grupy DBB.

V3: Tydzień 8 do Tydzień 12. Pacjenci z BP <135/85 mmHg według ABPM będą kontynuować ten sam schemat. Osoby z BP >135/85 mmHg według ABPM otrzymają dodatkowe 40 mg furosemidu dla pacjentów z grupy SNB i 5 mg bisoprololu dla pacjentów z grupy DBB.

V4: Tydzień 12 do Tydzień 16. Pacjenci z BP <135/85 mmHg według ABPM będą nadal stosować ten sam schemat. Osoby z BP >135/85 mmHg według ABPM otrzymają dodatkowe 5 mg amilorydu dla pacjentów z grupy SNB i 10 mg bisoprololu dla pacjentów z grupy DBB.

V5: Tydzień 16 do Tydzień 20. Pacjenci będą nadal stosować ten sam schemat. Od wszystkich pacjentów zostaną pobrane próbki krwi. Zostanie wykonana tonometria aplanacyjna tętnicy promieniowej i ABPM.

Analiza statystyczna W analizie porównawczej charakterystyki klinicznej pacjentów z RHTN zastosowano test t-test lub test Wilcoxona dla zmiennych ilościowych oraz chi-kwadrat i test Fishera dla zmiennych jakościowych. Dane wyrażono jako średnie ± 1 odchylenie standardowe.

Wielkość próby oszacowano na 72 osoby dla oczekiwanej zerowej różnicy przy SD 12 mmHg, aby wykazać, że strategia SNB nie jest gorsza niż RASDB plus bisoprolol, przy założeniu bezwzględnej różnicy ≤ 5 mmHg dla skurczowego BP.

Non-inferiority oceniono dla jednostronnego 95% przedziału ufności (CI) oszacowanego za pomocą liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów. Wartości P <0,05 będą uważane za istotne statystycznie.

Główne wyniki:

Obniżenie ciśnienia skurczowego, rozkurczowego, średniego i tętna po 20 tygodniach leczenia sekwencyjną blokadą nefronów w porównaniu z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron plus bisoprolol.

Wyniki drugorzędne:

Bezpieczeństwo i tolerancja, zmiany biochemiczne, ocena funkcji nerek i rozpoznanie hipotonii (ABPM). Ocena wyników BP (średnia z trzech pomiarów automatycznym urządzeniem elektronicznym - Omron 711) oraz parametrów hemodynamicznych (aparat Omron 9000) będzie mierzona w gabinecie podczas wszystkich wizyt kontrolnych.

Uczestnicy nieobecni lub rezygnujący: Pacjenci zostaną zarejestrowani z numerem telefonu i adresem do dalszego kontaktu w przypadku opuszczonych wizyt.

Wielkość próbki:

Obliczenie liczebności próby z błędem alfa 5%, mocą statystyczną 80%, odchyleniem standardowym 8 mmHg i maksymalną dopuszczalną różnicą bezwzględną 6 mmHg (ciśnienie rozkurczowe) wskazało na konieczność przebadania 36 pacjentów na grupę (SNB w porównaniu z DBB). Jednakże, biorąc pod uwagę potencjalny wskaźnik rezygnacji lub utraty z kontynuacji wynoszący 10-15%, dla każdej grupy zostanie uwzględnionych 40 osób. Różnica 5 mmHg (ciśnienie rozkurczowe) została osiągnięta średnio w badaniach klinicznych, które wykazały przewagę jednego leku nad placebo lub innymi niefarmakologicznymi metodami leczenia w zapobieganiu poważnym skutkom sercowo-naczyniowym.

Nie będzie stosowany okres wymywania. Wyniki Wyjściowa charakterystyka kliniczna i parametry laboratoryjne 72 pacjentów z pierwotnym opornym nadciśnieniem tętniczym przydzielonych losowo do SNB (n=35) lub RASDB (n=37) były podobne w obu grupach badawczych. Pod koniec badania zaobserwowano znaczną redukcję presji gabinetowej (SBP i DBP) w obu grupach po interwencji Grupa SNB: początkowy SBP: 174,5 ± 21,08; końcowe SBP: 127,0 ± 14,74; Początkowa DBP: 105,3 ± 15,5, końcowa DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), grupa RASDB: początkowa DBP: 178,4 ± 21,08, końcowa DBP: 134,4 ± 23,25, początkowa DBP: 102,7 ± 11,07, końcowa DBP: 77,33 ± 13,75 ( p<0,0001).

Centralne ciśnienie skurczowe miało większą redukcję w grupie SNB (p <0,005). ABPM miało znamienną redukcję SBP i DBP w obu grupach (grupa SNB p <0,0001 dla SBP i DBP przed x po interwencji, grupa RASDB p <0,0001 dla SBP i DBP przed x po interwencji). Brak przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem w obu badanych grupach.