Sekventiel nefronblokade vs. dobbeltblokade Renin-angiotensin System + Bisoprolol ved resistent arteriel hypertension (ResHypOT)

Introduktion

Resistent hypertension (RH) er karakteriseret, når blodtrykket (BP) forbliver over det anbefalede mål efter at have taget tre antihypertensive lægemidler med synergistiske virkninger ved deres maksimalt anbefalede tolererede doser i mindst seks måneder; man skal helst være vanddrivende. Ægte RH bør adskilles fra pseudo-resistens, som opstår på grund af manglende overholdelse af behandling, utilstrækkelige BP-målinger, utilstrækkelige doser af medicin, uhensigtsmæssige terapeutiske regimer eller tilstedeværelsen af ​​den såkaldte white-coat-effekt.

Den nøjagtige forekomst af RH er ukendt. I kontrollerede randomiserede undersøgelser med tusindvis af hypertensive patienter nåede ca. 25 % til 30 % af deltagerne ikke det BP-mål, der anbefales af retningslinjerne, på trods af at de fik tre eller flere antihypertensiva; disse undersøgelser omfattede omhyggelige vurderinger af overholdelse af terapi og endda ambulatorisk BP-monitorering (ABPM), som udelukker patienter med pseudo-resistens.

Observationsdata fra North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) indsamlet i 2003-2008 viste, at prævalensen af ​​RH blandt voksne diagnosticeret med hypertension (HTN) i denne periode var 8,9 %, og blandt voksne i antihypertensiv behandling var den 12,8 %. Tilsvarende fandt en stor befolkningsundersøgelse i Spanien (68.000 patienter), at prævalensen af ​​RH var 14,8 % blandt dem, der blev behandlet for HTN. Baseret på disse nylige undersøgelser er det berettiget at sige, at forekomsten af ​​RH er omkring 14 %. RH er en vanskelig at håndtere klinisk tilstand på grund af patienters manglende overholdelse af behandlingen, lægens vanskeligheder med at justere medicinen på grund af genetiske faktorer, der hindrer effektiviteten af ​​behandlingen og medicinsk inerti.

Patofysiologi af resistent hypertension: Mekanismerne involveret i patofysiologien af ​​RH er den vaskulære glatte muskeltonus og øget blodvolumen, intensivering af aktiviteten af ​​det sympatiske system og hyperaktivitet af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Øget følsomhed over for natrium ser ud til at være hovedfaktoren til at forstå patofysiologien af ​​dette syndrom, ikke kun da det inkorporerer ovennævnte mekanismer, men også da det til dels forklarer variabiliteten af ​​terapeutisk respons hos patienter med RH. RAAS er afgørende for det regulatoriske system, der kontrollerer total kropsnatrium, ligesom atrielle natriuretiske peptidfaktorer og trykreceptorer i atrierne og nyrerne. Natrium- og vandretention kan føre til resistens mod antihypertensiva. Under det fysiologiske synspunkt opretholdes BP ved kontinuerlig regulering af hjertevolumen og perifer vaskulær modstand udøvet på tre anatomiske steder: arterioler, postkapillære venuler (kapacitanskar) og hjertet. Et fjerde anatomisk kontrolsted, nyren, bidrager til opretholdelsen af ​​BP ved at regulere intravaskulært volumen.

Rationel:

At identificere bidraget af volumen og serumrenin til at opretholde blodtryksniveauer kan således hjælpe med at skræddersy behandlingen med et mere effektivt valg til kontrol af hypertension, enten ved at påvirke volumen- eller natriumbalancen eller ved at påvirke virkningerne af RAAS på nyre.

Sekventiel nefronblokade består i en progressiv stigning i natriumdepletering. Efter administration af et thiaziddiuretikum (chlorthalidon) og aldosteronreceptorblokker administreres lave doser furosemid, og efterfølgende ordineres amilorid for at øge den natriuretiske virkning.

Blokaden af ​​RAAS er at øge effekten af ​​angiotensinreceptor 1-blokkere (ARB'er). Terapi kræver derefter sekventiel tilføjelse af en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmer for at reducere niveauerne af angiotensin (Ang) II som følge af blokeringen af ​​Ang II-receptoren og derefter at administrere en beta-blokker for at mindske den forhøjede renin-sekretion på grund af både ACE-hæmmere og ARB'er.

Forskningsspørgsmål:

Følgende forskningsspørgsmål vil blive udforsket: Udgør sekventiel nefronblokade (SNB) og dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet plus bisoprolol (DBB) gode terapeutiske muligheder til reduktion af perifert blodtryk hos patienter med RH? Hvilken terapeutisk mulighed er i stand til at reducere det centrale blodtryk hos resistente hypertensive patienter? Er SNB's strategi lige så god som DBB? Formål: Denne undersøgelse vil sammenligne to antihypertensive behandlingsregimer hos RH-patienter fra Medical School i Sao Jose do Rio Preto. Det har til formål at demonstrere den terapeutiske effekt af SNB mod DBB hos RH-patienter og at vurdere bivirkningerne og overholdelse af terapi over 20 ugers behandling.

Metoder:

Et randomiseret klinisk forsøg med to terapeutiske regimer for RH, SNB og DBB, vil blive sammenlignet i et åbent prospektivt studie på Medical School i Sao Jose do Rio Preto.

Firs patienter, der er i behandling for RH med losartan (100-200 mg), chlorthalidon (25 mg) og amlodipin (5 mg), vil blive tilfældigt opdelt i to grupper efter anvendelse af inklusions- og eksklusionskriterier.

Gruppe 1: Sekventiel nefronblokade (SNB Group) - 40 patienter vil ud over den basale behandling modtage spironolacton (25 mg), spironolacton 25 mg plus furosemid (20 mg), spironolacton (25 mg) plus furosemid (40 mg) og spironolacton (25 mg) plus furosemid (40 mg) plus amilorid (5 mg), sekventielt.

Gruppe 2: Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteron-systemet plus bisoprolol (DBB-gruppen) - 40 patienter vil ud over den basale behandling modtage ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) plus bisoprolol (5 mg) og ramipril (10 mg) plus bisoprolol (10 mg), sekventielt.

Fyrre patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive tilmeldt hver gruppe:

Projektet blev godkendt af den forskningsetiske komité på Hospital de Base på den medicinske skole i São José do Rio Preto (FAMERP) og den brasilianske forskningsetiske komité (# 33943014.6.0000.5415).

Undersøgelsens art blev omhyggeligt forklaret for patienterne, og alle personer, efter at have accepteret at deltage i undersøgelsen, underskrev informeret samtykkeformularer og udfyldte et standardspørgeskema.

Måling af BP inklusive 24-timers ambulatorisk BP-monitorering (ABPM): BP vil blive målt ved den indirekte metode i overensstemmelse med VI brasilianske retningslinjer for behandling af hypertension.

ABPM og hjemme-BP-måling vil blive udført som yderligere værktøjer til at undersøge hypertension i henhold til de tekniske normer i de 5. brasilianske retningslinjer for ambulatorisk blodtryksovervågning.

ABPM vil blive udført ved hjælp af Mobil-O-Graph (Holland). Antropometriske mål (vægt og højde), målt ved antropometriske skalaer, vil blive brugt til at beregne body mass index (BMI) ved at bruge formlen BMI = vægt (kg)/højde i anden kvadrat (m²). Den abdominale omkreds vil blive målt ved midtpunktet mellem hoftekammen og den nedre kystmargin. Værdier lig med eller under 80 cm og 94 cm anses for passende for henholdsvis kvinder og mænd.

Biokemiske tests og billeddannelse: Blodprøver vil blive udtaget fra alle patienter ved det første og sidste besøg efter faste i 12 timer for at måle totalt kolesterol, high-density lipoprotein kolesterol, low-density lipoprotein kolesterol, meget low-density lipoprotein kolesterol, triglycerider, glukose, insulin, kreatinin, natrium og kalium.

Alle patienter vil blive underkastet elektrokardiografi, ekkokardiografi, carotis Doppler, ultralyd med Doppler af nyrearterierne, stresstest og radial arterie applanation tonometri (AT).

Studere design:

Patienterne vil blive analyseret i fem besøg med 28 dages intervaller. V nul: Uge -4 til uge 0. Alle patienter forbliver under behandling med losartan (100 - 200 mg), chlorthalidon (25 mg) og amlodipin (5 mg). Personer med BP > 135/85 mmHg ved ABPM vil blive randomiseret til en af ​​undersøgelsesgrupperne.

V1: Uge 0 til uge 4. Individer modtager 25 mg spironolacton (SNB-gruppe) eller 5 mg ramipril (DBB-gruppe).

V2: Uge 4 til uge 8. Personer med BP <135/85 mmHg ved ABPM vil fortsætte med at bruge det samme regime. Forsøgspersoner med BP >135/85 mmHg ved ABPM vil ud over deres eksisterende kur modtage furosemid (20 mg) til SNB-gruppen og ramipril (10 mg) til DBB-gruppen.

V3: Uge 8 til uge 12. Forsøgspersoner med BP <135/85 mmHg ved ABPM vil fortsætte med det samme regime. Personer med BP >135/85 mmHg ved ABPM vil modtage yderligere 40 mg furosemid til patienter i SNB-gruppen og 5 mg bisoprolol til patienter i DBB-gruppen.

V4: Uge 12 til uge 16. Forsøgspersoner med BP <135/85 mmHg ved ABPM vil fortsætte med at bruge det samme regime. Personer med BP >135/85 mmHg ved ABPM vil modtage yderligere 5 mg amilorid til patienter i SNB-gruppen og 10 mg bisoprolol til patienter i DBB-gruppen.

V5: Uge 16 til uge 20. Forsøgspersonerne vil fortsætte med at bruge det samme regime. Der vil blive udtaget blodprøver fra alle patienter. Radial arterie applanation tonometri og ABPM vil blive udført.

Statistisk analyse t-testen eller Wilcoxon-testen for kvantitative variable og chi-square- og Fisher-testen for kvalitative variabler blev brugt i den komparative analyse af de kliniske karakteristika for RHTN-patienter. Data blev udtrykt som middelværdier ± 1 standardafvigelse.

Prøvestørrelsen blev estimeret til 72 individer for en forventet nul forskel med en SD på 12 mmHg for at demonstrere non-inferioriteten af ​​strategien for SNB sammenlignet med RASDB plus bisoprolol under antagelse af en absolut forskel på ≤ 5 mmHg for systolisk BP.

Non-inferioritet blev evalueret for et ensidigt 95 % konfidensinterval (CI) estimeret af en lineær blandet model for gentagne målinger. P-værdier <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

Primære resultater:

Reduktion af systolisk BP, diastolisk BP, middel BP og pulstryk efter 20 ugers behandling med sekventiel nefronblokade sammenlignet med dobbeltblokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet plus bisoprolol.

Sekundære resultater:

Sikkerhed og tolerabilitet, biokemiske ændringer, evaluering af nyrefunktionen og erkendelse af hypotension (ABPM). Vurdering af BP-resultater (gennemsnit af tre målinger med en automatisk elektronisk enhed - Omron 711) og hæmodynamiske parametre (Omron 9000-enhed) vil blive målt på kontoret ved alle opfølgende besøg.

Manglende eller frafaldende Deltagere: Patienter vil blive registreret med telefonnummer og adresse for yderligere kontakt i tilfælde af manglende besøg.

Prøvestørrelse:

Beregningen af ​​prøvestørrelsen med en alfa-fejl på 5 %, statistisk styrke på 80 %, standardafvigelse på 8 mmHg og maksimal acceptable absolut forskel på 6 mmHg (diastolisk BP) indikerede nødvendigheden af ​​at studere 36 patienter pr. gruppe (SNB) versus DBB). Men i betragtning af en potentiel frafaldsprocent på 10-15 % eller tab til opfølgning, vil 40 blive taget i betragtning for hver gruppe. Forskellen på 5 mmHg (diastolisk BP) er i gennemsnit blevet opnået i kliniske forsøg, der har vist fordelen ved ét lægemiddel frem for placebo eller andre ikke-farmakologiske behandlinger til forebyggelse af større kardiovaskulære udfald.

Der vil ikke blive brugt nogen udvaskningsperiode. Resultater Baseline kliniske karakteristika og laboratorieparametre for de 72 patienter med primær resistent hypertension randomiseret til SNB (n=35) eller RASDB (n=37) var ens på tværs af begge undersøgelsesgrupper. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen blev der observeret en signifikant reduktion af kontortrykket (SBP og DBP) i begge efter interventionsgrupper SNB-gruppe: initial SBP: 174,5 ± 21,08; endelig SBP: 127,0 ± 14,74; Initial DBP: 105,3 ± 15,5, endelig DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), RASDB-gruppe: initial SBP: 178,4 ± 21,08, endelig SBP: 134,4 ± 23,25, initial DBP: 7 ± 1,0 slut: 7 ± 1,0 endelig p <0,0001).

Centralt systolisk tryk havde en større reduktion i SNB-gruppen (p <0,005). ABPM havde en signifikant reduktion af SBP og DBP i begge grupper (SNB-gruppe p <0,0001 for SBP og DBP før x efter intervention, RASDB-gruppe p <0,0001 for SBP og DBP før x efter intervention). Ingen seponering på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger i begge undersøgelsesgrupper.