序贯肾单位阻断与双重阻断肾素-血管紧张素系统 + 比索洛尔治疗难治性动脉高血压 (ResHypOT)

介绍

顽固性高血压 (RH) 的特征是，在服用三种具有协同作用的最大推荐耐受剂量至少六个月后，血压 (BP) 仍高于推荐目标；最好是利尿剂。 应将真正的 RH 与假性抵抗区分开来，假性抵抗是由于不坚持治疗、血压测量不充分、药物剂量不足、治疗方案不当或所谓的白大衣效应的存在而发生的。

RH 的确切患病率尚不清楚。 在对数千名高血压患者进行的随机对照研究中，约 25% 至 30% 的参与者尽管接受了三种或更多种降压药，但仍未达到指南推荐的血压目标；这些研究包括对治疗依从性的仔细评估，甚至包括动态血压监测 (ABPM)，这排除了假性耐药患者。

北美国家健康与营养检查调查（NHANES）2003-2008年收集的观察数据显示，这一时期诊断为高血压（HTN）的成人RH患病率为8.9%，在接受降压治疗的成人中为12.8% %。 同样，西班牙的一项大型人群研究（68,000 名患者）发现，在接受 HTN 治疗的患者中，RH 的患病率为 14.8%。 根据最近的这些研究，可以合理地说 RH 的患病率约为 14%。 RH 是一种难以管理的临床病症，原因包括患者未能坚持治疗、医生因阻碍治疗效果的遗传因素和医疗惰性而难以调整用药。

难治性高血压的病理生理学：RH 的病理生理学机制包括血管平滑肌张力和血容量增加、交感神经系统活性增强和肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 过度活跃。 对钠的敏感性增加似乎是理解该综合征病理生理学的主要因素，不仅因为它结合了上述机制，而且还部分解释了 RH 患者治疗反应的可变性。 RAAS 对于控制全身钠的调节系统至关重要，心房和肾脏中的心钠素和压力受体也是如此。 钠水潴留可导致抗高血压药物的耐药性。 从生理学的角度来看，血压是通过持续调节施加在三个解剖部位的心输出量和外周血管阻力来维持的：小动脉、毛细血管后微静脉（电容血管）和心脏。 第四个控制部位是肾脏，它通过调节血管内容量来维持血压。

合理的：

因此，确定容量和血清肾素在维持血压水平中的作用可能有助于通过更有效的高血压控制选择来定制治疗，无论是通过控制容量或钠平衡，还是通过作用于 RAAS 对血压的影响。肾。

相继的肾单位阻滞包括钠消耗的逐渐增加。 在给予噻嗪类利尿剂（氯噻酮）和醛固酮受体阻滞剂后，给予低剂量的呋塞米，随后开出阿米洛利以增强利尿钠作用。

RAAS 的阻断是为了增加血管紧张素受体 1 阻滞剂 (ARB) 的作用。 然后，治疗需要依次添加一种血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂，以降低因阻断 Ang II 受体而导致的血管紧张素 (Ang) II 水平，然后给予 β 受体阻滞剂以减少由于这两种情况导致的升高的肾素分泌ACE 抑制剂和 ARB。

研究问题：

将探讨以下研究问题：序贯肾单位阻滞 (SNB) 和肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重阻断加比索洛尔 (DBB) 是否构成降低 RH 患者外周血压的良好治疗选择？哪种治疗方案能够降低难治性高血压患者的中心血压？ SNB的策略和DBB一样好吗？目的：本研究将比较普雷图河畔圣何塞医学院 RH 患者的两种抗高血压治疗方案。 它旨在证明 SNB 对 RH 患者的 DBB 的治疗效果，并评估副作用和治疗超过 20 周的治疗依从性。

方法：

在普雷图河畔圣何塞医学院的一项开放标签前瞻性研究中，将比较一项针对 RH、SNB 和 DBB 的两种治疗方案的随机临床试验。

80 名接受氯沙坦 (100-200 mg)、氯噻酮 (25 mg) 和氨氯地平 (5 mg) 治疗 RH 的患者将在应用纳入和排除标准后随机分为两组。

第 1 组：序贯肾单位阻滞剂（SNB 组）——除基础治疗外，40 名患者还将接受螺内酯（25 毫克）、螺内酯 25 毫克加呋塞米（20 毫克）、螺内酯（25 毫克）加呋塞米（40 毫克）和螺内酯 (25 mg) 加呋塞米 (40 mg) 加阿米洛利 (5 mg)，序贯。

第 2 组：肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重阻断加比索洛尔（DBB 组）——40 名患者除了接受基础治疗外，还将接受雷米普利（5 毫克）、雷米普利（10 毫克）、雷米普利（10 毫克）加比索洛尔 (5 mg) 和雷米普利 (10 mg) 加上比索洛尔 (10 mg)，序贯。

每组将招募 40 名满足以下标准的患者：

该项目得到了普雷图河畔圣若泽医学院基地医院研究伦理委员会 (FAMERP) 和巴西研究伦理委员会 (# 33943014.6.0000.5415) 的批准。

向患者和所有个体仔细解释研究的性质，在同意参与研究后，签署知情同意书并填写标准问卷。

包括 24 小时动态血压监测 (ABPM) 在内的血压测量：按照巴西高血压治疗指南 VI，通过间接法测量血压。

根据第 5 届巴西动态血压监测指南的技术规范，ABPM 和家庭血压测量将作为调查高血压的附加工具进行。

ABPM 将使用 Mobil-O-Graph（荷兰）进行。 人体测量（体重和身高），通过人体测量秤测量，将用于计算体重指数（BMI），使用公式 BMI = 体重（千克）/身高的平方（平方米）。 腹围将在髂嵴和下肋缘之间的中点测量。 等于或小于 80 厘米和 94 厘米的值分别被认为适合女性和男性。

生化检查和影像学检查：所有患者在禁食 12 小时后的第一次和最后一次就诊时抽取血样，测量总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、胰岛素、肌酐、钠和钾。

所有患者都将接受心电图、超声心动图、颈动脉多普勒、肾动脉多普勒超声、压力测试和桡动脉压平眼压测量 (AT)。

学习规划：

将以 28 天的间隔对患者进行五次访问分析。 V 零：第 -4 周至第 0 周。所有患者将继续接受氯沙坦（100 - 200 毫克）、氯噻酮（25 毫克）和氨氯地平（5 毫克）的治疗。 ABPM 血压 > 135/85 mmHg 的个体将被随机分配到其中一个研究组。

V1：第 0 周至第 4 周。个体接受 25 mg 螺内酯（SNB 组）或 5 mg 雷米普利（DBB 组）。

V2：第 4 周至第 8 周。ABPM 血压 <135/85 mmHg 的个体将继续使用相同的方案。 ABPM 测得血压 >135/85 mmHg 的受试者除了现有的治疗方案外，还将接受 SNB 组的呋塞米 (20 mg) 和 DBB 组的雷米普利 (10 mg)。

V3：第 8 周至第 12 周。ABPM 血压 <135/85 mmHg 的受试者将继续采用相同的治疗方案。 ABPM 血压 >135/85 mmHg 的个体将接受额外的 40 mg 呋塞米（SNB 组患者）和 5 mg 比索洛尔（DBB 组患者）。

V4：第 12 周至第 16 周。 ABPM 血压 <135/85 mmHg 的受试者将继续使用相同的方案。 ABPM 血压 >135/85 mmHg 的个体将接受额外的 5 mg 阿米洛利（SNB 组患者）和 10 mg 比索洛尔（DBB 组患者）。

V5：第 16 周到第 20 周。 受试者将继续使用相同的方案。 血液样本将从所有患者身上抽取。 将进行桡动脉压平眼压测量和 ABPM。

统计分析 对RHTN患者的临床特征进行比较分析，定量变量采用t检验或Wilcoxon检验，定性变量采用卡方检验和Fisher检验。 数据表示为平均值± 1 标准偏差。

样本量估计为 72 人，预期零差异，SD 为 12 mmHg，以证明 SNB 策略与 RASDB 加比索洛尔相比的非劣效性，假设收缩压的绝对差异≤ 5 mmHg。

通过重复测量的线性混合模型估计的单侧 95% 置信区间 (CI) 评估非劣效性。 P值<0.05将被认为具有统计学意义。

主要成果：

与肾素-血管紧张素-醛固酮系统加比索洛尔的双重阻断相比，序贯肾单位阻断治疗 20 周后收缩压、舒张压、平均血压和脉压降低。

次要结果：

安全性和耐受性、生化变化、肾功能评估和低血压识别 (ABPM)。 血压结果评估（自动电子设备 - 欧姆龙 711 的三次测量的平均值）和血液动力学参数（欧姆​​龙 9000 设备）将在所有后续访问时在办公室进行测量。

失踪或辍学的参与者：患者将被登记一个电话号码和地址，以便在错过就诊时进一步联系。

样本量：

样本量的计算具有 5% 的 alpha 误差、80% 的统计功效、8 mmHg 的标准偏差和 6 mmHg（舒张压）的最大可接受绝对差异，表明有必要研究每组 36 名患者（SNB与 DBB）。 然而，考虑到 10-15% 的潜在辍学率或失访率，每组将考虑 40 个。 在临床试验中平均达到了 5 mmHg（舒张压）的差异，这些临床试验证明了一种药物在预防主要心血管结果方面优于安慰剂或其他非药物治疗。

将不使用清除期。 结果 72 名原发性难治性高血压患者随机分配至 SNB (n=35) 或 RASDB (n=37)，两个研究组的基线临床特征和实验室参数相似。 在研究结束时，干预组 SNB 组的办公室压力（收缩压和舒张压）均显着降低：初始收缩压：174.5 ± 21.08；初始收缩压：174.5 ± 21.08；最终收缩压：127.0 ± 14.74；初始 DBP：105.3 ± 15.5，最终 DBP：78.11 ± 9.28 (p <0.0001)，RASDB 组：初始 SBP：178.4 ± 21.08，最终 SBP：134.4 ± 23.25，初始 DBP：102.7 ± 11.07，最终 DBP：77.33 ± 13.75 ( p <0.0001）。

SNB 组的中心收缩压降低幅度更大 (p <0.005)。 ABPM 在两组中均显着降低了 SBP 和 DBP（SNB 组在干预后 x 之前的 SBP 和 DBP p <0.0001，RASDB 组在干预后 x 之前的 SBP 和 DBP p <0.0001）。 两个研究组均未因药物相关不良事件而停药。