Sekvenční nefronová blokáda vs. duální blokáda Renin-angiotensinový systém + bisoprolol u rezistentní arteriální hypertenze (ResHypOT)

Úvod

Rezistentní hypertenze (RH) je charakterizována, když krevní tlak (TK) zůstává nad doporučenou cílovou hodnotou po užití tří antihypertenziv se synergickým účinkem v maximálních doporučených tolerovaných dávkách po dobu nejméně šesti měsíců; jeden by měl být přednostně diuretikum. Pravou RH je třeba odlišit od pseudorezistence, ke které dochází nedodržováním léčby, neadekvátním měřením TK, neadekvátními dávkami léků, nevhodnými terapeutickými režimy nebo přítomností tzv. efektu bílého pláště.

Přesná prevalence RH není známa. V kontrolovaných randomizovaných studiích s tisíci hypertoniků přibližně 25 % až 30 % účastníků nedosáhlo cíle doporučeného směrnicemi, přestože dostávali tři nebo více antihypertenziv; tyto studie zahrnovaly pečlivé hodnocení adherence k léčbě a dokonce ambulantní monitorování TK (ABPM), které vylučuje pacienty s pseudorezistencí.

Observační údaje z North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) shromážděné v letech 2003-2008 ukázaly, že prevalence RH u dospělých s diagnózou hypertenze (HTN) v tomto období byla 8,9 % a mezi dospělými na antihypertenzní léčbě to bylo 12,8 %. Podobně velká populační studie ve Španělsku (68 000 pacientů) zjistila, že u pacientů léčených pro HTN byla prevalence RH 14,8 %. Na základě těchto nedávných studií je oprávněné říci, že prevalence RH je asi 14 %. RH je obtížně zvládnutelný klinický stav způsobený nedodržováním léčby ze strany pacientů, obtížností lékaře upravit medikaci z důvodu genetických faktorů, které brání účinnosti léčby, a lékařské setrvačnosti.

Patofyziologie rezistentní hypertenze: Mechanismy podílející se na patofyziologii RH jsou tonus hladkého svalstva cév a zvýšený objem krve, intenzifikace aktivity sympatiku a hyperaktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Zvýšená citlivost na sodík se zdá být hlavním faktorem pro pochopení patofyziologie tohoto syndromu, nejen proto, že zahrnuje výše uvedené mechanismy, ale také částečně vysvětluje variabilitu terapeutické odpovědi pacientů s RH. RAAS je životně důležitý pro regulační systém, který řídí celkový sodík v těle, stejně jako atriální natriuretické peptidové faktory a tlakové receptory v síních a ledvinách. Zadržování sodíku a vody může vést k rezistenci na antihypertenziva. Z fyziologického hlediska je TK udržován kontinuální regulací srdečního výdeje a periferního vaskulárního odporu vyvíjeného na třech anatomických místech: arterioly, postkapilární venuly (kapacitní cévy) a srdce. Čtvrté anatomické místo kontroly, ledviny, přispívá k udržení TK regulací intravaskulárního objemu.

Racionální:

Identifikace příspěvku objemu a sérového reninu k udržení hladin BP by tedy mohla pomoci přizpůsobit léčbu účinnější volbou kontroly hypertenze, ať už působením na kontrolu objemu nebo sodíkové rovnováhy nebo působením na účinky RAAS na ledvina.

Sekvenční nefronová blokáda spočívá v progresivním zvýšení deplece sodíku. Po podání thiazidového diuretika (chlorthalidon) a blokátoru aldosteronových receptorů se podávají nízké dávky furosemidu a následně je předepsán amilorid pro posílení natriuretického účinku.

Blokáda RAAS má zvýšit účinek blokátorů receptoru angiotenzinu 1 (ARB). Terapie pak vyžaduje postupné přidání inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) ke snížení hladin angiotenzinu (Ang) II v důsledku blokády receptoru Ang II a poté podání beta-blokátoru ke snížení zvýšené sekrece reninu v důsledku obou ACE inhibitory a ARB.

Výzkumná otázka:

Budou zkoumány následující výzkumné otázky: Představují sekvenční nefronová blokáda (SNB) a duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron plus bisoprolol (DBB) dobré terapeutické možnosti při snižování periferního krevního tlaku u pacientů s RH? Která terapeutická možnost je schopna snížit centrální TK u rezistentních hypertoniků? Je strategie SNB stejně dobrá jako DBB? Cíle: Tato studie porovná dva režimy antihypertenzní léčby u pacientů s RH z lékařské fakulty v Sao Jose do Rio Preto. Cílem je prokázat terapeutickou účinnost SNB proti DBB u pacientů s RH a posoudit vedlejší účinky a adherenci k terapii po dobu 20 týdnů léčby.

Metody:

Randomizovaná klinická studie se dvěma terapeutickými režimy pro RH, SNB a DBB, bude porovnána v otevřené prospektivní studii na lékařské fakultě v Sao Jose do Rio Preto.

Osmdesát pacientů podstupujících léčbu RH losartanem (100-200 mg), chlorthalidonem (25 mg) a amlodipinem (5 mg) bude po uplatnění kritérií pro zařazení a vyloučení náhodně rozděleno do dvou skupin.

Skupina 1: Sekvenční nefronová blokáda (skupina SNB) - 40 pacientů dostane kromě bazální terapie spironolakton (25 mg), spironolakton 25 mg plus furosemid (20 mg), spironolakton (25 mg) plus furosemid (40 mg) a spironolakton (25 mg) plus furosemid (40 mg) plus amilorid (5 mg), postupně.

Skupina 2: Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron plus bisoprolol (skupina DBB) - 40 pacientů dostane kromě bazální terapie ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) plus bisoprolol (5 mg) a ramipril (10 mg) plus bisoprolol (10 mg), postupně.

Do každé skupiny bude zařazeno 40 pacientů splňujících následující kritéria:

Projekt byl schválen Etickým výborem pro výzkum Hospital de Base Lékařské fakulty v São José do Rio Preto (FAMERP) a Brazilským etickým výborem pro výzkum (# 33943014.6.0000.5415).

Povaha studie byla pacientům pečlivě vysvětlena a všichni jednotlivci poté, co souhlasili s účastí ve studii, podepsali informovaný souhlas a vyplnili standardní dotazník.

Měření TK včetně 24hodinového ambulantního monitorování TK (ABPM): TK bude měřen nepřímou metodou podle VI Brazilian Guidelines for the Treatment of Hypertension.

ABPM a domácí měření TK budou prováděny jako další nástroje k vyšetření hypertenze podle technických norem 5. brazilských směrnic pro ambulantní monitorování krevního tlaku.

ABPM bude prováděno pomocí Mobil-O-Graph (Nizozemsko). Antropometrická měření (hmotnost a výška), měřená antropometrickými stupnicemi, budou použita k výpočtu indexu tělesné hmotnosti (BMI) za použití vzorce BMI = hmotnost (kg)/výška na druhou (m²). Obvod břicha bude měřen ve středu mezi hřebenem kyčelní kosti a dolním okrajem žeber. Hodnoty rovné nebo nižší než 80 cm a 94 cm jsou považovány za vhodné pro ženy a pro muže.

Biochemické testy a zobrazování: Všem pacientům budou při první a poslední návštěvě po 12hodinovém hladovění odebrány vzorky krve za účelem měření celkového cholesterolu, cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou, cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou, cholesterolu v lipoproteinech s velmi nízkou hustotou, triglyceridů, glukózy, inzulinu, kreatininu, sodíku a draslíku.

Všichni pacienti budou podrobeni elektrokardiografii, echokardiografii, karotickému dopplerovu vyšetření, ultrazvuku s dopplerovským vyšetřením renálních arterií, zátěžovému testu a aplanační tonometrii radiální arterie (AT).

Studovat design:

Pacienti budou analyzováni v pěti návštěvách ve 28denních intervalech. V nula: Týden -4 až Týden 0. Všichni pacienti budou nadále léčeni losartanem (100 - 200 mg), chlortalidonem (25 mg) a amlodipinem (5 mg). Jedinci s TK > 135/85 mmHg podle ABPM budou randomizováni do jedné ze studijních skupin.

V1: Týden 0 až týden 4. Jednotlivci dostávají 25 mg spironolaktonu (skupina SNB) nebo 5 mg ramiprilu (skupina DBB).

V2: Týden 4 až 8. Jedinci s TK <135/85 mmHg podle ABPM budou nadále používat stejný režim. Subjekty s TK >135/85 mmHg pomocí ABPM dostanou navíc ke svému stávajícímu režimu furosemid (20 mg) pro skupinu SNB a ramipril (10 mg) pro skupinu DBB.

V3: Týden 8 až 12. Subjekty s TK <135/85 mmHg podle ABPM budou pokračovat ve stejném režimu. Jedinci s TK >135/85 mmHg podle ABPM dostanou navíc 40 mg furosemidu pro pacienty ve skupině SNB a 5 mg bisoprololu pro pacienty ve skupině DBB.

V4: Týden 12 až 16. Subjekty s TK <135/85 mmHg podle ABPM budou nadále používat stejný režim. Jedinci s TK >135/85 mmHg podle ABPM dostanou navíc 5 mg amiloridu pro pacienty ve skupině SNB a 10 mg bisoprololu pro pacienty ve skupině DBB.

V5: Týden 16 až 20. Subjekty budou nadále používat stejný režim. Všem pacientům budou odebrány vzorky krve. Bude provedena aplanační tonometrie radiální tepny a ABPM.

Statistická analýza Při srovnávací analýze klinických charakteristik pacientů s RHTN byly použity t-test nebo Wilcoxonův test pro kvantitativní proměnné a chí-kvadrát a Fisherův test pro kvalitativní proměnné. Data byla vyjádřena jako průměr ± 1 standardní odchylka.

Velikost vzorku byla odhadnuta na 72 jedinců pro očekávaný nulový rozdíl s SD 12 mmHg, aby se prokázala noninferiorita strategie SNB ve srovnání s RASDB plus bisoprolol za předpokladu absolutního rozdílu ≤ 5 mmHg pro systolický TK.

Noninferiorita byla hodnocena pro jednostranný 95% interval spolehlivosti (CI) odhadovaný lineárním smíšeným modelem pro opakovaná měření. P-hodnoty <0,05 budou považovány za statisticky významné.

Primární výsledky:

Snížení systolického TK, diastolického TK, středního TK a pulzního tlaku po 20 týdnech léčby sekvenční nefronovou blokádou ve srovnání s duální blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron plus bisoprolol.

Sekundární výsledky:

Bezpečnost a snášenlivost, biochemické změny, hodnocení funkce ledvin a rozpoznání hypotenze (ABPM). Hodnocení výsledků TK (průměr tří měření automatickým elektronickým přístrojem - Omron 711) a hemodynamické parametry (přístroj Omron 9000) budou měřeny v ordinaci při všech kontrolách.

Chybějící nebo odcházející účastníci: Pacienti budou registrováni s telefonním číslem a adresou pro další kontakt v případě chybějících návštěv.

Velikost vzorku:

Výpočet velikosti vzorku s alfa chybou 5 %, statistickou silou 80 %, směrodatnou odchylkou 8 mmHg a maximálním přijatelným absolutním rozdílem 6 mmHg (diastolický TK) ukázal nutnost studovat 36 pacientů na skupinu (SNB oproti DBB). Nicméně, vezmeme-li v úvahu potenciální míru 10-15% vynechání nebo ztráty na sledování, bude uvažováno 40 pro každou skupinu. Rozdíl 5 mmHg (diastolický TK) byl dosažen v průměru v klinických studiích, které prokázaly výhodu jednoho léku oproti placebu nebo jiné nefarmakologické léčbě v prevenci závažných kardiovaskulárních následků.

Nebude použita žádná promývací doba. Výsledky Výchozí klinické charakteristiky a laboratorní parametry 72 pacientů s primární rezistentní hypertenzí randomizovaných k SNB (n=35) nebo RASDB (n=37) byly v obou studijních skupinách podobné. Na konci studie bylo pozorováno signifikantní snížení ordinačního tlaku (SBP a DBP) v obou skupinách po intervenci Skupina SNB: počáteční STK: 174,5 ± 21,08; konečný SBP: 127,0 ± 14,74; Počáteční DBP: 105,3 ± 15,5, konečný DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), skupina RASDB: počáteční SBP: 178,4 ± 21,08, konečný SBP: 134,4 ± 23,25, konečný DBP: 5 ± 7,7 ± 7,7,7 ± 7,7 DBP: 10 p <0,0001).

Centrální systolický tlak měl větší pokles ve skupině SNB (p < 0,005). ABPM mělo signifikantní snížení SBP a DBP v obou skupinách (SNB skupina p < 0,0001 pro SBP a DBP před x po intervenci, skupina RASDB p < 0,0001 pro SBP a DBP před x po intervenci). Žádné přerušení kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s lékem v obou studijních skupinách.