Последовательная блокада нефрона в сравнении с двойной блокадой ренин-ангиотензиновой системы + бисопролол при резистентной артериальной гипертензии (ResHypOT)

Вступление

Резистентная артериальная гипертензия (РГ) характеризуется сохранением артериального давления (АД) выше рекомендуемой цели после приема трех антигипертензивных препаратов синергического действия в их максимально рекомендуемых переносимых дозах в течение не менее полугода; один предпочтительно должен быть мочегонным средством. Истинную резистентность следует дифференцировать от псевдорезистентности, возникающей из-за несоблюдения режима лечения, неадекватного измерения АД, неадекватных доз препаратов, несоответствующих терапевтических режимов или наличия так называемого эффекта белого халата.

Точная распространенность RH неизвестна. В контролируемых рандомизированных исследованиях с участием тысяч пациентов с артериальной гипертензией приблизительно от 25% до 30% участников не достигли целевого уровня АД, рекомендованного руководствами, несмотря на прием трех или более антигипертензивных препаратов; эти исследования включали тщательную оценку приверженности терапии и даже амбулаторное мониторирование АД (СМАД), которое исключает пациентов с псевдорезистентностью.

Обсервационные данные Североамериканского национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES), собранные в 2003-2008 гг., показали, что распространенность РГ среди взрослых с диагнозом гипертония (АГ) в этот период составила 8,9%, а среди взрослых, получающих антигипертензивную терапию, - 12,8%. %. Аналогичным образом, крупное популяционное исследование в Испании (68 000 пациентов) показало, что распространенность резус-фактора среди тех, кто лечился от АГ, составила 14,8%. Основываясь на этих недавних исследованиях, можно с полным основанием сказать, что распространенность резус-фактора составляет около 14%. РГ представляет собой трудно поддающееся лечению клиническое состояние из-за несоблюдения пациентами режима лечения, трудностей врача скорректировать медикаментозное лечение из-за генетических факторов, препятствующих эффективности лечения, и врачебной инертности.

Патофизиология резистентной гипертензии. Механизмы, участвующие в патофизиологии РГ, включают тонус гладкой мускулатуры сосудов и увеличение объема крови, усиление активности симпатической системы и гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Повышенная чувствительность к натрию, по-видимому, является основным фактором в понимании патофизиологии этого синдрома не только потому, что он включает в себя вышеперечисленные механизмы, но и потому, что он частично объясняет вариабельность терапевтического ответа у пациентов с РГ. РААС жизненно важна для регуляторной системы, которая контролирует общее содержание натрия в организме, так же как и предсердные натрийуретические пептидные факторы и рецепторы давления в предсердиях и почках. Задержка натрия и воды может привести к резистентности к антигипертензивным препаратам. С физиологической точки зрения АД поддерживается непрерывной регуляцией сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления в трех анатомических областях: артериолах, посткапиллярных венулах (емкостных сосудах) и сердце. Четвертый анатомический орган контроля, почки, способствует поддержанию АД путем регулирования внутрисосудистого объема.

Рациональный:

Таким образом, определение вклада объема и ренина сыворотки в поддержание уровня АД может помочь адаптировать лечение с более эффективным выбором для контроля гипертензии, будь то воздействие на контроль объема или баланса натрия, или воздействие на эффекты РААС на АД. почка.

Последовательная блокада нефрона заключается в прогрессирующем увеличении истощения натрия. После введения тиазидного диуретика (хлорталидона) и блокатора рецепторов альдостерона вводят низкие дозы фуросемида и в последующем назначают амилорид для усиления натрийуретического эффекта.

Блокада РААС заключается в усилении действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 (БРА). Затем терапия требует последовательного добавления ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для снижения уровня ангиотензина (Анг) II в результате блокирования рецептора ангиотензина II, а затем введения бета-блокатора для снижения повышенной секреции ренина из-за как Ингибиторы АПФ и БРА.

Исследовать вопрос:

Будут изучены следующие исследовательские вопросы: Являются ли последовательная блокада нефрона (SNB) и двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плюс бисопролол (DBB) хорошими терапевтическими вариантами для снижения периферического артериального давления у пациентов с RH? Какой вариант терапии способен снизить центральное АД у больных с резистентной гипертензией? Так ли хороша стратегия SNB, как DBB? Цели: В этом исследовании будет проведено сравнение двух схем антигипертензивной терапии у резус-больных пациентов Медицинской школы в Сан-Хосе-ду-Риу-Прету. Он направлен на демонстрацию терапевтической эффективности SNB против DBB у пациентов с RH, а также на оценку побочных эффектов и приверженность терапии в течение 20 недель лечения.

Методы:

Рандомизированное клиническое исследование с двумя терапевтическими схемами для RH, SNB и DBB будет сравниваться в открытом проспективном исследовании в Медицинской школе в Сан-Хосе-ду-Риу-Прету.

Восемьдесят пациентов, проходящих лечение резус-артрита лозартаном (100-200 мг), хлорталидоном (25 мг) и амлодипином (5 мг), будут случайным образом разделены на две группы после применения критериев включения и исключения.

Группа 1: Последовательная блокада нефронов (группа SNB) - 40 пациентов будут получать дополнительно к базисной терапии спиронолактон (25 мг), спиронолактон 25 мг плюс фуросемид (20 мг), спиронолактон (25 мг) плюс фуросемид (40 мг) и спиронолактон (25 мг) плюс фуросемид (40 мг) плюс амилорид (5 мг) последовательно.

Группа 2: Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плюс бисопролол (группа ДББ) - 40 пациентов будут получать дополнительно к базисной терапии рамиприл (5 мг), рамиприл (10 мг), рамиприл (10 мг) плюс бисопролол (5 мг) и рамиприл (10 мг) плюс бисопролол (10 мг) последовательно.

В каждую группу будут включены сорок пациентов, отвечающих следующим критериям:

Проект был одобрен Комитетом по этике исследований больницы Базы Медицинской школы в Сан-Жозе-ду-Риу-Прету (FAMERP) и Комитетом по этике исследований Бразилии (№ 33943014.6.0000.5415).

Характер исследования был тщательно разъяснен пациентам и всем лицам после согласия на участие в исследовании, подписания форм информированного согласия и заполнения стандартной анкеты.

Измерение АД, включая 24-часовое амбулаторное мониторирование АД (СМАД): АД будет измеряться непрямым методом в соответствии с бразильскими рекомендациями VI по лечению артериальной гипертензии.

СМАД и измерение АД в домашних условиях будут проводиться в качестве дополнительных инструментов для исследования артериальной гипертензии в соответствии с техническими нормами 5-го бразильского руководства по амбулаторному мониторингу артериального давления.

СМАД будет выполняться с использованием Mobil-O-Graph (Нидерланды). Антропометрические измерения (вес и рост), измеренные с помощью антропометрических весов, будут использоваться для расчета индекса массы тела (ИМТ) по формуле ИМТ = вес (кг)/рост в квадрате (м²). Окружность живота измеряют посередине между гребнем подвздошной кости и нижним краем реберной дуги. Значения, равные или ниже 80 см и 94 см, считаются подходящими для женщин и мужчин соответственно.

Биохимические тесты и визуализация: образцы крови будут взяты у всех пациентов во время первого и последнего визитов после голодания в течение 12 часов для измерения общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, триглицеридов, глюкоза, инсулин, креатинин, натрий и калий.

Всем пациентам будут выполнены электрокардиография, эхокардиография, допплерография сонных артерий, УЗИ с допплерографией почечных артерий, нагрузочное тестирование и аппланационная тонометрия (АТ) лучевых артерий.

Дизайн исследования:

Пациентов будут анализировать в ходе пяти посещений с интервалом в 28 дней. V ноль: от недели -4 до недели 0. Все пациенты будут продолжать лечение лозартаном (100–200 мг), хлорталидоном (25 мг) и амлодипином (5 мг). Лица с АД > 135/85 мм рт.ст. по данным СМАД будут рандомизированы в одну из исследуемых групп.

V1: от недели 0 до недели 4. Пациенты получают 25 мг спиронолактона (группа SNB) или 5 мг рамиприла (группа DBB).

V2: с 4-й по 8-ю неделю. Лица с АД <135/85 мм рт.ст. по данным СМАД будут продолжать использовать тот же режим. Субъекты с АД> 135/85 мм рт. ст. по СМАД будут получать в дополнение к их существующей схеме фуросемид (20 мг) для группы SNB и рамиприл (10 мг) для группы DBB.

V3: с 8-й по 12-ю неделю. Субъекты с АД <135/85 мм рт. ст. по данным СМАД будут продолжать использовать тот же режим. Лица с АД >135/85 мм рт.ст. по данным СМАД получат дополнительно 40 мг фуросемида для пациентов в группе SNB и 5 мг бисопролола для пациентов в группе DBB.

V4: с 12-й по 16-ю неделю. Субъекты с АД <135/85 мм рт.ст. по данным СМАД будут продолжать использовать тот же режим. Лица с АД >135/85 мм рт.ст. по данным СМАД получат дополнительно 5 мг амилорида для пациентов в группе SNB и 10 мг бисопролола для пациентов в группе DBB.

V5: с 16 по 20 неделю. Субъекты будут продолжать использовать тот же режим. Образцы крови будут взяты у всех пациентов. Будет выполнена тонометрия аппланации лучевой артерии и СМАД.

Статистический анализ Для сравнительного анализа клинических характеристик пациентов с РАГ использовали t-критерий или критерий Уилкоксона для количественных переменных, а также критерий хи-квадрат и Фишера для качественных переменных. Данные выражали как среднее ± 1 стандартное отклонение.

Размер выборки оценивался в 72 человека для ожидаемой нулевой разницы с SD 12 мм рт.ст., чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность стратегии SNB по сравнению с RASDB плюс бисопролол, предполагая абсолютную разницу ≤ 5 мм рт.ст. для систолического АД.

Не меньшей эффективности оценивали по одностороннему 95% доверительному интервалу (ДИ), рассчитанному с помощью линейной смешанной модели для повторных измерений. P-значения <0,05 будут считаться статистически значимыми.

Первичные результаты:

Снижение систолического АД, диастолического АД, среднего АД и пульсового давления после 20 недель лечения последовательной блокадой нефронов по сравнению с двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плюс бисопролол.

Вторичные результаты:

Безопасность и переносимость, биохимические изменения, оценка функции почек и распознавание артериальной гипотензии (СМАД). Оценка исходов АД (среднее значение трех измерений автоматическим электронным прибором - Omron 711) и параметров гемодинамики (прибор Omron 9000) будет измеряться в кабинете при всех контрольных визитах.

Отсутствующие или выбывшие участники: пациенты будут зарегистрированы с номером телефона и адресом для дальнейшего контакта в случае отсутствия посещений.

Размер образца:

Расчет размера выборки с альфа-ошибкой 5 %, статистической мощностью 80 %, стандартным отклонением 8 мм рт. ст. и максимально допустимой абсолютной разницей 6 мм рт. по сравнению с DBB). Однако, принимая во внимание потенциальный уровень отсева 10-15% или потери для последующего наблюдения, будет рассмотрено 40 для каждой группы. Разница в 5 мм рт. ст. (диастолическое АД) была достигнута в среднем в клинических испытаниях, которые продемонстрировали преимущество одного препарата перед плацебо или другими немедикаментозными методами лечения в предотвращении основных сердечно-сосудистых исходов.

Период вымывания не используется. Результаты Исходные клинические характеристики и лабораторные параметры 72 пациентов с первичной резистентной гипертензией, рандомизированных в группу SNB (n=35) или RASDB (n=37), были сходными в обеих группах исследования. В конце исследования наблюдалось достоверное снижение офисного давления (САД и ДАД) в обеих группах после вмешательства Группа СНБ: исходное САД: 174,5 ± 21,08; итоговое САД: 127,0 ± 14,74; Исходное ДАД: 105,3 ± 15,5, конечное ДАД: 78,11 ± 9,28 (p < 0,0001), группа РАСДБ: исходное САД: 178,4 ± 21,08, конечное САД: 134,4 ± 23,25, исходное ДАД: 102,7 ± 11,07, конечное ДАД: 77,33 ± 13,75 ( р <0,0001).

Центральное систолическое давление было больше снижено в группе SNB (p <0,005). СМАД имело достоверное снижение САД и ДАД в обеих группах (группа SNB p<0,0001 для САД и ДАД до x после вмешательства, группа RASDB p<0,0001 для САД и ДАД до x после вмешательства). Прекращения лечения из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, в обеих исследуемых группах не было.