Bloqueo secuencial de nefronas vs bloqueo dual sistema renina-angiotensina + bisoprolol en hipertensión arterial resistente (ResHypOT)

Introducción

La hipertensión resistente (HR) se caracteriza cuando la presión arterial (PA) se mantiene por encima de la meta recomendada después de tomar tres fármacos antihipertensivos con acciones sinérgicas, en sus dosis máximas recomendadas toleradas durante al menos seis meses; uno preferiblemente debe ser un diurético. Debe diferenciarse la HR verdadera de la pseudorresistencia, que se produce por la falta de adherencia al tratamiento, mediciones inadecuadas de la PA, dosis inadecuadas de medicamentos, regímenes terapéuticos inapropiados o la presencia del llamado efecto de bata blanca.

Se desconoce la prevalencia exacta de la RH. En estudios aleatorizados controlados con miles de pacientes hipertensos, aproximadamente entre el 25 % y el 30 % de los participantes no alcanzaron el objetivo de PA recomendado por las guías a pesar de recibir tres o más fármacos antihipertensivos; estos estudios incluyeron evaluaciones cuidadosas de la adherencia a la terapia e incluso monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA), que excluye a los pacientes con pseudorresistencia.

Los datos observacionales de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de América del Norte (NHANES) recopilados entre 2003 y 2008 mostraron que la prevalencia de HR entre adultos diagnosticados con hipertensión (HTA) en este período fue del 8,9 % y entre adultos con tratamiento antihipertensivo, fue del 12,8 %. % Del mismo modo, un gran estudio poblacional en España (68.000 pacientes) encontró que la prevalencia de HR era del 14,8% entre los tratados por HTA. Sobre la base de estos estudios recientes, es justificable decir que la prevalencia de HR es de alrededor del 14%. La HR es una condición clínica de difícil manejo debido a la falta de adherencia al tratamiento por parte de los pacientes, la dificultad del médico para ajustar la medicación por factores genéticos que dificultan la efectividad del tratamiento y la inercia médica.

Fisiopatología de la hipertensión resistente: Los mecanismos implicados en la fisiopatología de la HR son el tono del músculo liso vascular y el aumento del volumen sanguíneo, intensificación de la actividad del sistema simpático e hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La mayor sensibilidad al sodio parece ser el principal factor para comprender la fisiopatología de este síndrome, no solo porque incorpora los mecanismos anteriores, sino porque explica, en parte, la variabilidad de la respuesta terapéutica de los pacientes con HR. El RAAS es vital para el sistema regulador que controla el sodio corporal total, al igual que los factores del péptido natriurético auricular y los receptores de presión en las aurículas y los riñones. La retención de sodio y agua puede generar resistencia contra los medicamentos antihipertensivos. Desde el punto de vista fisiológico, la PA se mantiene mediante la regulación continua del gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica ejercida en tres sitios anatómicos: arteriolas, vénulas postcapilares (vasos de capacitancia) y el corazón. Un cuarto sitio anatómico de control, el riñón, contribuye al mantenimiento de la PA al regular el volumen intravascular.

Racional:

Así, identificar la contribución del volumen y de la renina sérica en el mantenimiento de los niveles de PA podría ayudar a personalizar el tratamiento con una opción más eficaz para el control de la hipertensión, ya sea actuando sobre el control del volumen o el balance de sodio, o actuando sobre los efectos del SRAA en el riñón.

El bloqueo secuencial de nefronas consiste en un aumento progresivo de la depleción de sodio. Tras la administración de un diurético tiazídico (clortalidona) y un bloqueador del receptor de aldosterona, se administran dosis bajas de furosemida y posteriormente se prescribe amilorida para potenciar el efecto natriurético.

El bloqueo del RAAS es para aumentar el efecto de los bloqueadores del receptor de angiotensina 1 (BRA). Luego, la terapia requiere agregar secuencialmente un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) para reducir los niveles de angiotensina (Ang) II resultantes del bloqueo del receptor de Ang II y luego administrar un bloqueador beta para disminuir la secreción elevada de renina debido tanto a la Inhibidores de la ECA y ARB.

Pregunta de investigación:

Se explorarán las siguientes preguntas de investigación: ¿El bloqueo secuencial de nefronas (SNB) y el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona más bisoprolol (DBB) constituyen buenas opciones terapéuticas en la reducción de la presión arterial periférica de pacientes con HR? ¿Qué opción terapéutica es capaz de reducir la PA central de los pacientes hipertensos resistentes? ¿Es la estrategia de SNB tan buena como la de DBB? Objetivos: Este estudio comparará dos esquemas de tratamiento antihipertensivo en pacientes con HR de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto. Su objetivo es demostrar la eficacia terapéutica de SNB contra DBB en pacientes con RH y evaluar los efectos secundarios y la adherencia a la terapia durante 20 semanas de tratamiento.

Métodos:

Un ensayo clínico aleatorizado con dos regímenes terapéuticos para HR, SNB y DBB, se comparará en un estudio prospectivo de etiqueta abierta en la Facultad de Medicina de Sao Jose do Rio Preto.

Ochenta pacientes en tratamiento para la HR con losartán (100-200 mg), clortalidona (25 mg) y amlodipino (5 mg) serán divididos aleatoriamente en dos grupos después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión.

Grupo 1: Bloqueo secuencial de nefronas (Grupo SNB): 40 pacientes recibirán además de la terapia basal, espironolactona (25 mg), espironolactona 25 mg más furosemida (20 mg), espironolactona (25 mg) más furosemida (40 mg) y espironolactona (25 mg) más furosemida (40 mg) más amilorida (5 mg), secuencialmente.

Grupo 2: Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona más bisoprolol (Grupo DBB) - 40 pacientes recibirán, además de la terapia basal, ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) más bisoprolol (5 mg) y ramipril (10 mg) más bisoprolol (10 mg), secuencialmente.

Cuarenta pacientes que cumplan con los siguientes criterios serán inscritos en cada grupo:

El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital de Base de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) y el Comité de Ética en Investigación de Brasil (# 33943014.6.0000.5415).

La naturaleza del estudio se explicó cuidadosamente a los pacientes y a todas las personas, después de aceptar participar en el estudio, firmar formularios de consentimiento informado y completar un cuestionario estándar.

Medición de PA incluyendo monitoreo ambulatorio de PA (MAPA) de 24 h: La PA será medida por el método indirecto, siguiendo las VI Directrices Brasileñas para el Tratamiento de la Hipertensión Arterial.

La MAPA y la medición de la PA domiciliaria se realizarán como herramientas adicionales para investigar la hipertensión de acuerdo con las normas técnicas de las 5.ª Directrices Brasileñas sobre Monitoreo Ambulatorio de la Presión Arterial.

La MAPA se realizará utilizando el Mobil-O-Graph (Países Bajos). Las medidas antropométricas (Peso y talla), medidas con balanzas antropométricas, se utilizarán para calcular el índice de masa corporal (IMC) utilizando la fórmula IMC = peso (kg)/talla al cuadrado (m²). La circunferencia abdominal se medirá en el punto medio entre la cresta ilíaca y el margen costal inferior. Valores iguales o inferiores a 80 cm y 94 cm se consideran apropiados para mujeres y hombres, respectivamente.

Pruebas bioquímicas y de imagen: Se tomarán muestras de sangre de todos los pacientes en la primera y última visita después de ayuno de 12 horas para medir colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos, glucosa, insulina, creatinina, sodio y potasio.

Todos los pacientes serán sometidos a electrocardiografía, ecocardiografía, doppler carotídeo, ecografía con doppler de las arterias renales, prueba de esfuerzo y tonometría de aplanación de la arteria radial (TA).

Diseño del estudio:

Los pacientes serán analizados en cinco visitas a intervalos de 28 días. V cero: Semana -4 a Semana 0. Todos los pacientes permanecerán en tratamiento con losartán (100 - 200 mg), clortalidona (25 mg) y amlodipino (5 mg). Los individuos con PA > 135/85 mmHg por MAPA serán asignados aleatoriamente a uno de los grupos de estudio.

V1: Semana 0 a Semana 4. Los individuos reciben 25 mg de espironolactona (Grupo SNB) o 5 mg de ramipril (Grupo DBB).

V2: Semana 4 a Semana 8. Las personas con PA <135/85 mmHg por MAPA continuarán usando el mismo régimen. Los sujetos con PA >135/85 mmHg por MAPA recibirán, además de su régimen actual, furosemida (20 mg) para el grupo SNB y ramipril (10 mg) para el grupo DBB.

V3: Semana 8 a Semana 12. Los sujetos con PA <135/85 mmHg por MAPA continuarán con el mismo régimen. Las personas con PA >135/85 mmHg por MAPA recibirán 40 mg adicionales de furosemida para los pacientes del Grupo SNB y 5 mg de bisoprolol para los pacientes del Grupo DBB.

V4: Semana 12 a Semana 16. Los sujetos con PA <135/85 mmHg por MAPA continuarán usando el mismo régimen. Las personas con PA >135/85 mmHg por MAPA recibirán 5 mg adicionales de amilorida para los pacientes del Grupo SNB y 10 mg de bisoprolol para los pacientes del Grupo DBB.

V5: Semana 16 a Semana 20. Los sujetos continuarán usando el mismo régimen. Se extraerán muestras de sangre de todos los pacientes. Se realizará tonometría de aplanación de la arteria radial y MAPA.

Análisis estadístico En el análisis comparativo de las características clínicas de los pacientes con RHTN se utilizó la prueba t o Wilcoxon para variables cuantitativas y la chi-cuadrado y la prueba de Fisher para variables cualitativas. Los datos se expresaron como medias ± 1 desviación estándar.

El tamaño de la muestra se estimó en 72 individuos para una diferencia cero esperada con una DE de 12 mmHg para demostrar la no inferioridad de la estrategia de SNB en comparación con RASDB más bisoprolol asumiendo una diferencia absoluta de ≤ 5 mmHg para la PA sistólica.

La no inferioridad se evaluó para un intervalo de confianza (IC) unilateral del 95 % estimado mediante un modelo mixto lineal para medidas repetidas. Los valores de p <0,05 se considerarán estadísticamente significativos.

Resultados primarios:

Reducción de la PA sistólica, PA diastólica, PA media y presión de pulso después de 20 semanas de tratamiento con bloqueo secuencial de nefronas en comparación con bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona más bisoprolol.

Resultados secundarios:

Seguridad y tolerabilidad, cambios bioquímicos, evaluación de la función renal y reconocimiento de hipotensión (MAPA). La evaluación de los resultados de la PA (media de tres mediciones con un dispositivo electrónico automático - Omron 711) y los parámetros hemodinámicos (dispositivo Omron 9000) se medirán en el consultorio en todas las visitas de seguimiento.

Participantes que faltan o que abandonan: Los pacientes serán registrados con un número de teléfono y una dirección para contacto adicional en caso de que falten visitas.

Tamaño de la muestra:

El cálculo del tamaño de la muestra con un error alfa del 5%, poder estadístico del 80%, desviación estándar de 8 mmHg y diferencia absoluta máxima aceptable de 6 mmHg (PA diastólica), indicó la necesidad de estudiar 36 pacientes por grupo (SNB frente a DBB). Sin embargo, considerando una tasa potencial de abandonos o pérdidas durante el seguimiento del 10-15%, se considerarán 40 para cada grupo. La diferencia de 5 mmHg (TA diastólica) se ha conseguido, de media, en ensayos clínicos que han demostrado la ventaja de un fármaco frente al placebo u otros tratamientos no farmacológicos en la prevención de los principales desenlaces cardiovasculares.

No se utilizará ningún período de lavado. Resultados Las características clínicas basales y los parámetros de laboratorio de los 72 pacientes con hipertensión resistente primaria aleatorizados a SNB (n=35) o RASDB (n=37) fueron similares en ambos grupos de estudio. Al final del estudio, se observó una reducción significativa de la presión de la oficina (PAS y PAD) en ambos grupos después de la intervención grupo SNB: PAS inicial: 174,5 ± 21,08; PAS final: 127,0 ± 14,74; PAD inicial: 105,3 ± 15,5, PAD final: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), grupo RASDB: PAS inicial: 178,4 ± 21,08, PAS final: 134,4 ± 23,25, PAD inicial: 102,7 ± 11,07, PAD final: 77,33 ± 13,75 ( p<0,0001).

La presión sistólica central tuvo una mayor reducción en el grupo SNB (p <0,005). MAPA tuvo una reducción significativa de PAS y PAD en ambos grupos (grupo SNB p <0,0001 para PAS y PAD antes x después de la intervención, grupo RASDB p <0,0001 para PAS y PAD antes x después de la intervención). Ninguna interrupción debido a eventos adversos relacionados con el medicamento en ambos grupos de estudio.