Bloqueio Nefron Sequencial vs. Bloqueio Duplo do Sistema Renina-angiotensina + Bisoprolol na Hipertensão Arterial Resistente (ResHypOT)

Introdução

A hipertensão resistente (HR) é caracterizada quando a pressão arterial (PA) permanece acima da meta recomendada após o uso de três anti-hipertensivos com ação sinérgica, em suas doses máximas toleradas recomendadas, por pelo menos seis meses; um preferencialmente deve ser um diurético. A HAR verdadeira deve ser diferenciada da pseudorresistência, que ocorre por não adesão ao tratamento, medidas inadequadas da PA, doses inadequadas de medicamentos, regimes terapêuticos inadequados ou presença do chamado efeito do avental branco.

A prevalência exata de RH é desconhecida. Em estudos randomizados controlados com milhares de pacientes hipertensos, aproximadamente 25% a 30% dos participantes não atingiram a meta de PA recomendada pelas diretrizes, apesar de receberem três ou mais drogas anti-hipertensivas; esses estudos incluíram avaliações criteriosas de adesão à terapia e até monitoramento ambulatorial da PA (MAPA), o que exclui pacientes com pseudorresistência.

Dados observacionais da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição da América do Norte (NHANES) coletados em 2003-2008 mostraram que a prevalência de HAR entre adultos diagnosticados com hipertensão (HTN) nesse período foi de 8,9% e entre adultos em tratamento anti-hipertensivo foi de 12,8 %. Da mesma forma, um grande estudo populacional na Espanha (68.000 pacientes) constatou que a prevalência de HAR foi de 14,8% entre os tratados para hipertensão. Com base nesses estudos recentes, é justificável dizer que a prevalência de HAR é de cerca de 14%. A HAR é uma condição clínica de difícil manejo devido à falha dos pacientes em aderir ao tratamento, à dificuldade do médico em ajustar a medicação devido a fatores genéticos que dificultam a eficácia do tratamento e à inércia médica.

Fisiopatologia da hipertensão resistente: Os mecanismos envolvidos na fisiopatologia da HAR são o tônus ​​da musculatura lisa vascular e aumento do volume sanguíneo, intensificação da atividade do sistema simpático e hiperatividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). O aumento da sensibilidade ao sódio parece ser o principal fator na compreensão da fisiopatologia dessa síndrome, não só por incorporar os mecanismos acima, mas também por explicar, em parte, a variabilidade da resposta terapêutica dos pacientes com HAR. O RAAS é vital para o sistema regulador que controla o sódio corporal total, assim como os fatores do peptídeo natriurético atrial e os receptores de pressão nos átrios e nos rins. A retenção de sódio e água pode levar à resistência contra drogas anti-hipertensivas. Sob o ponto de vista fisiológico, a PA é mantida pela regulação contínua do débito cardíaco e da resistência vascular periférica exercida em três sítios anatômicos: arteríolas, vênulas pós-capilares (vasos capacitivos) e coração. Um quarto local anatômico de controle, o rim, contribui para a manutenção da PA por meio da regulação do volume intravascular.

Racional:

Assim, identificar a contribuição do volume e da renina sérica na manutenção dos níveis pressóricos poderia ajudar a adequar o tratamento com uma escolha mais eficaz para o controle da hipertensão, seja atuando no controle do volume ou do balanço de sódio, seja atuando nos efeitos do SRAA sobre o rim.

O bloqueio seqüencial de néfrons consiste no aumento progressivo da depleção de sódio. Após a administração de um diurético tiazídico (clortalidona) e bloqueador do receptor de aldosterona, são administradas baixas doses de furosemida e, posteriormente, é prescrita amilorida para potencializar o efeito natriurético.

O bloqueio do SRAA é para aumentar o efeito dos bloqueadores do receptor 1 da angiotensina (BRA). A terapia então requer a adição sequencial de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) para reduzir os níveis de angiotensina (Ang) II resultantes do bloqueio do receptor de Ang II e, em seguida, administrar um betabloqueador para diminuir a secreção elevada de renina devido tanto ao Inibidores da ECA e BRAs.

Questão de pesquisa:

As seguintes questões de pesquisa serão exploradas: O bloqueio seqüencial de néfrons (BNS) e o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona mais bisoprolol (DBB) constituem boas opções terapêuticas na redução da pressão arterial periférica de pacientes com HAR? Qual opção terapêutica é capaz de reduzir a PA central de hipertensos resistentes? A estratégia do SNB é tão boa quanto a do DBB? Objetivos: Este estudo irá comparar dois esquemas de tratamento anti-hipertensivo em pacientes com HAR da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto. Tem como objetivo demonstrar a eficácia terapêutica do SNB contra DBB em pacientes com RH, e avaliar os efeitos colaterais e adesão à terapia ao longo de 20 semanas de tratamento.

Métodos:

Um ensaio clínico randomizado com dois regimes terapêuticos para RH, SNB e DBB, será comparado em um estudo prospectivo aberto na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto.

Oitenta pacientes em tratamento para HAR com losartan (100-200 mg), clortalidona (25 mg) e anlodipino (5 mg) serão divididos aleatoriamente em dois grupos após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão.

Grupo 1: Bloqueio sequencial de néfrons (Grupo SNB) - 40 pacientes receberão, além da terapia basal, espironolactona (25 mg), espironolactona 25 mg mais furosemida (20 mg), espironolactona (25 mg) mais furosemida (40 mg) e espironolactona (25 mg) mais furosemida (40 mg) mais amilorida (5 mg), sequencialmente.

Grupo 2: Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona mais bisoprolol (Grupo DBB) - 40 pacientes receberão, além da terapia basal, ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) mais bisoprolol (5 mg) e ramipril (10 mg) mais bisoprolol (10 mg), sequencialmente.

Quarenta pacientes que preencham os seguintes critérios serão inscritos em cada grupo:

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Base da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) e pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Brasil (# 33943014.6.0000.5415).

A natureza do estudo foi cuidadosamente explicada aos pacientes e todos os indivíduos, após concordarem em participar do estudo, assinaram formulários de consentimento informado e preencheram um questionário padrão.

Aferição da PA incluindo monitorização ambulatorial da PA de 24 horas (MAPA): A PA será aferida pelo método indireto, seguindo as VI Diretrizes Brasileiras para o Tratamento da Hipertensão.

A MAPA e a medida da PA domiciliar serão realizadas como ferramentas adicionais para investigação da hipertensão de acordo com as normas técnicas da 5ª Diretriz Brasileira de Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial.

A MAPA será realizada com o Mobil-O-Graph (Holanda). As medidas antropométricas (peso e altura), medidas por balanças antropométricas, serão utilizadas para o cálculo do índice de massa corporal (IMC) utilizando a fórmula IMC = peso (kg)/altura ao quadrado (m²). A circunferência abdominal será medida no ponto médio entre a crista ilíaca e o rebordo costal inferior. Valores iguais ou inferiores a 80 cm e 94 cm são considerados adequados para mulheres e homens, respectivamente.

Exames bioquímicos e imagem: Amostras de sangue serão coletadas de todos os pacientes na primeira e na última visita após jejum de 12 horas para medir o colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa, triglicerídeos, glicose, insulina, creatinina, sódio e potássio.

Todos os pacientes serão submetidos a eletrocardiografia, ecocardiografia, Doppler de carótidas, ultrassom com Doppler das artérias renais, teste de esforço e tonometria de aplanação da artéria radial (TA).

Design de estudo:

Os pacientes serão analisados ​​em cinco visitas com intervalos de 28 dias. V zero: Semana -4 a Semana 0. Todos os pacientes permanecerão em tratamento com losartana (100 - 200 mg), clortalidona (25 mg) e anlodipino (5 mg). Indivíduos com PA > 135/85 mmHg pela MAPA serão randomizados para um dos grupos de estudo.

V1: Semana 0 a Semana 4. Os indivíduos recebem 25 mg de espironolactona (Grupo SNB) ou 5 mg de ramipril (Grupo DBB).

V2: Semana 4 a Semana 8. Indivíduos com PA <135/85 mmHg pela MAPA continuarão usando o mesmo regime. Indivíduos com PA >135/85 mmHg pela MAPA receberão, além do esquema existente, furosemida (20 mg) para o Grupo SNB e ramipril (10 mg) para o Grupo DBB.

V3: Semana 8 a Semana 12. Indivíduos com PA <135/85 mmHg por MAPA continuarão no mesmo regime. Indivíduos com PA >135/85 mmHg pela MAPA receberão 40 mg extras de furosemida para pacientes do Grupo SNB e 5 mg de bisoprolol para pacientes do Grupo DBB.

V4: Semana 12 a Semana 16. Indivíduos com PA <135/85 mmHg pela MAPA continuarão usando o mesmo regime. Indivíduos com PA >135/85 mmHg pela MAPA receberão 5 mg extras de amilorida para pacientes do Grupo SNB e 10 mg de bisoprolol para pacientes do Grupo DBB.

V5: Semana 16 a Semana 20. Os indivíduos continuarão usando o mesmo regime. Amostras de sangue serão coletadas de todos os pacientes. Tonometria de aplanação da artéria radial e MAPA serão realizados.

Análise estatística O teste t ou teste de Wilcoxon para variáveis ​​quantitativas e qui-quadrado e teste de Fisher para variáveis ​​qualitativas foram utilizados na análise comparativa das características clínicas dos pacientes com HAR. Os dados foram expressos como média ± 1 desvio padrão.

O tamanho da amostra foi estimado em 72 indivíduos para uma diferença esperada de zero com um DP de 12 mmHg para demonstrar a não inferioridade da estratégia de SNB em comparação com RASDB mais bisoprolol assumindo uma diferença absoluta de ≤ 5 mmHg para PA sistólica.

A não inferioridade foi avaliada por um intervalo de confiança (IC) unilateral de 95% estimado por um modelo linear misto para medidas repetidas. Valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos.

Resultados primários:

Redução da PA sistólica, PA diastólica, PA média e pressão de pulso após 20 semanas de tratamento com bloqueio sequencial de néfrons em comparação com bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona mais bisoprolol.

Resultados secundários:

Segurança e tolerabilidade, alterações bioquímicas, avaliação da função renal e reconhecimento de hipotensão (MAPA). A avaliação dos resultados da PA (média de três medições por um dispositivo eletrônico automático - Omron 711) e parâmetros hemodinâmicos (aparelho Omron 9000) serão medidos no consultório em todas as visitas de acompanhamento.

Participantes faltantes ou desistentes: Os pacientes serão cadastrados com telefone e endereço para posterior contato em caso de faltas às visitas.

Tamanho da amostra:

O cálculo do tamanho da amostra com erro alfa de 5%, poder estatístico de 80%, desvio padrão de 8 mmHg e diferença absoluta máxima aceitável de 6 mmHg (PA diastólica), indicou a necessidade de estudar 36 pacientes por grupo (SNB versus DBB). No entanto, considerando uma taxa potencial de abandono ou perda de seguimento de 10-15%, 40 serão considerados para cada grupo. A diferença de 5 mmHg (PA diastólica) foi alcançada, em média, em ensaios clínicos que demonstraram a vantagem de um medicamento sobre o placebo ou outros tratamentos não farmacológicos na prevenção de desfechos cardiovasculares importantes.

Nenhum período de lavagem será usado. Resultados As características clínicas basais e os parâmetros laboratoriais dos 72 pacientes com hipertensão resistente primária randomizados para SNB (n=35) ou RASDB (n=37) foram semelhantes em ambos os grupos de estudo. Ao final do estudo, observou-se redução significativa da pressão de consultório (PAS e PAD) em ambos os grupos pós-intervenção Grupo SNB: PAS inicial: 174,5 ± 21,08; PAS final: 127,0 ± 14,74; PAD inicial: 105,3 ± 15,5, PAD final: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), grupo RASDB: PAS inicial: 178,4 ± 21,08, PAS final: 134,4 ± 23,25, PAD inicial: 102,7 ± 11,07, PAD final: 77,33 ± 13,75 ( p <0,0001).

A pressão sistólica central apresentou maior redução no grupo SNB (p < 0,005). A MAPA teve redução significativa da PAS e PAD em ambos os grupos (grupo SNB p <0,0001 para PAS e PAD antes x após intervenção, grupo RASDB p <0,0001 para PAS e PAD antes x após intervenção). Nenhuma descontinuação devido a eventos adversos relacionados ao medicamento em ambos os grupos de estudo.