Sekvensiell nefronblokade vs. dobbel blokade Renin-angiotensin-systemet + Bisoprolol ved resistent arteriell hypertensjon (ResHypOT)

Introduksjon

Resistent hypertensjon (RH) karakteriseres når blodtrykket (BP) forblir over det anbefalte målet etter å ha tatt tre antihypertensiva med synergistiske virkninger, ved deres maksimalt anbefalte tolererte doser i minst seks måneder; man bør helst være vanndrivende. Ekte RH bør skilles fra pseudo-resistens, som oppstår på grunn av manglende overholdelse av behandling, utilstrekkelige BP-målinger, utilstrekkelige doser av medisiner, upassende terapeutiske regimer eller tilstedeværelsen av den såkalte white-coat-effekten.

Den nøyaktige prevalensen av RH er ukjent. I kontrollerte randomiserte studier med tusenvis av hypertensive pasienter, oppnådde omtrent 25 % til 30 % av deltakerne ikke BP-målet anbefalt av retningslinjer til tross for at de fikk tre eller flere antihypertensiva; disse studiene inkluderte nøye vurderinger av overholdelse av terapi og til og med ambulatorisk BP-overvåking (ABPM), som utelukker pasienter med pseudo-resistens.

Observasjonsdata fra North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) samlet i 2003-2008 viste at prevalensen av RH blant voksne diagnostisert med hypertensjon (HTN) i denne perioden var 8,9 % og blant voksne på antihypertensiv behandling var den 12,8 %. Tilsvarende fant en stor befolkningsstudie i Spania (68 000 pasienter) at prevalensen av RH var 14,8 % blant de som ble behandlet for HTN. Basert på disse nyere studiene er det forsvarlig å si at prevalensen av RH er ca. 14 %. RH er en vanskelig å håndtere klinisk tilstand på grunn av svikt hos pasienter i å følge behandlingen, legens problemer med å justere medisinen på grunn av genetiske faktorer som hindrer effektiviteten av behandlingen og medisinsk treghet.

Patofysiologi ved resistent hypertensjon: Mekanismene involvert i patofysiologien til RH er den vaskulære glatte muskeltonusen og økt blodvolum, intensivering av aktiviteten til det sympatiske systemet og hyperaktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Økt følsomhet for natrium ser ut til å være hovedfaktoren for å forstå patofysiologien til dette syndromet, ikke bare ettersom det inkorporerer mekanismene ovenfor, men også fordi det delvis forklarer variasjonen i terapeutisk respons hos pasienter med RH. RAAS er avgjørende for det regulatoriske systemet som kontrollerer total natrium i kroppen, i likhet med atriale natriuretiske peptidfaktorer og trykkreseptorer i atriene og nyrene. Natrium- og vannretensjon kan føre til resistens mot antihypertensiva. Under et fysiologisk synspunkt opprettholdes BP ved kontinuerlig regulering av hjertevolum og perifer vaskulær motstand utøvet på tre anatomiske steder: arterioler, postkapillære venuler (kapasitanskar) og hjertet. Et fjerde anatomisk kontrollsted, nyren, bidrar til å opprettholde blodtrykket ved å regulere intravaskulært volum.

Rasjonell:

Å identifisere bidraget til volum og serumrenin for å opprettholde blodtrykksnivåer kan derfor hjelpe til med å skreddersy behandling med et mer effektivt valg for hypertensjonskontroll, enten ved å virke på volum- eller natriumbalanse, eller ved å virke på effekten av RAAS på nyre.

Sekvensiell nefronblokade består i en progressiv økning i natriummangel. Etter administrering av et tiaziddiuretikum (klortalidon) og aldosteronreseptorblokker, administreres lave doser furosemid og deretter foreskrives amilorid for å forsterke den natriuretiske effekten.

Blokkeringen av RAAS er å øke effekten av angiotensinreseptor 1-blokkere (ARB). Terapi krever deretter sekvensiell tilsetning av en angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmer for å redusere nivåene av angiotensin (Ang) II som følge av blokkering av Ang II-reseptoren og deretter administrere en betablokker for å redusere den forhøyede reninsekresjonen på grunn av både ACE-hemmere og ARB.

Forskningsspørsmål:

Følgende forskningsspørsmål vil bli utforsket: Utgjør sekvensiell nefronblokade (SNB) og dobbel blokkade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet pluss bisoprolol (DBB) gode terapeutiske alternativer for reduksjon av perifert blodtrykk hos pasienter med RH? Hvilket terapeutisk alternativ er i stand til å redusere det sentrale blodtrykket hos resistente hypertensive pasienter? Er strategien til SNB like god som DBB? Mål: Denne studien vil sammenligne to antihypertensive behandlingsregimer hos RH-pasienter ved Medical School i Sao Jose do Rio Preto. Det tar sikte på å demonstrere den terapeutiske effekten av SNB mot DBB hos RH-pasienter, og å vurdere bivirkningene og overholdelse av terapi over 20 ukers behandling.

Metoder:

En randomisert klinisk studie med to terapeutiske regimer for RH, SNB og DBB, vil bli sammenlignet i en åpen prospektiv studie ved Medical School i Sao Jose do Rio Preto.

Åtti pasienter som gjennomgår behandling for RH med losartan (100-200 mg), klortalidon (25 mg) og amlodipin (5 mg) vil bli tilfeldig delt inn i to grupper etter bruk av inklusjons- og eksklusjonskriterier.

Gruppe 1: Sekvensiell nefronblokade (SNB Group) - 40 pasienter vil i tillegg til basalterapien få spironolakton (25 mg), spironolakton 25 mg pluss furosemid (20 mg), spironolakton (25 mg) pluss furosemid (40 mg) og spironolakton (25 mg) pluss furosemid (40 mg) pluss amilorid (5 mg), sekvensielt.

Gruppe 2: Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteron-systemet pluss bisoprolol (DBB Group) - 40 pasienter vil i tillegg til basalbehandlingen motta ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) pluss bisoprolol (5 mg) og ramipril (10 mg) pluss bisoprolol (10 mg), sekvensielt.

Førti pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli registrert i hver gruppe:

Prosjektet ble godkjent av den forskningsetiske komiteen ved Hospital de Base ved den medisinske skolen i São José do Rio Preto (FAMERP) og den brasilianske forskningsetiske komiteen (# 33943014.6.0000.5415).

Studiens art ble nøye forklart for pasienter og alle individer, etter å ha samtykket til å delta i studien, signerte skjemaer for informert samtykke og fylte ut et standard spørreskjema.

Måling av BP inkludert 24-timers ambulant BP-overvåking (ABPM): BP vil bli målt ved den indirekte metoden, i henhold til VI brasilianske retningslinjer for behandling av hypertensjon.

ABPM og hjemme-BP-måling vil bli utført som tilleggsverktøy for å undersøke hypertensjon i henhold til de tekniske normene i de 5. brasilianske retningslinjene for ambulatorisk blodtrykksmåling.

ABPM vil bli utført ved hjelp av Mobil-O-Graph (Nederland). Antropometriske mål (vekt og høyde), målt med antropometriske skalaer, vil bli brukt til å beregne kroppsmasseindeksen (BMI) ved å bruke formelen BMI = vekt (kg)/høyde i annen (m²). Abdominalomkretsen vil bli målt i midtpunktet mellom hoftekammen og den nedre costal marginen. Verdier lik eller under 80 cm og 94 cm anses som passende for henholdsvis kvinner og menn.

Biokjemiske tester og bildediagnostikk: Blodprøver vil bli tatt fra alle pasienter ved første og siste besøk etter faste i 12 timer for å måle totalkolesterol, lipoproteinkolesterol med høy tetthet, lipoproteinkolesterol med lav tetthet, lipoproteinkolesterol med svært lav tetthet, triglyserider, glukose, insulin, kreatinin, natrium og kalium.

Alle pasienter vil bli underkastet elektrokardiografi, ekkokardiografi, carotis-doppler, ultralyd med doppler av nyrearteriene, stresstesting og radial arterieapplanasjonstonometri (AT).

Studere design:

Pasientene vil bli analysert i fem besøk med 28-dagers intervaller. V null: Uke -4 til uke 0. Alle pasienter vil forbli under behandling med losartan (100 - 200 mg), klortalidon (25 mg) og amlodipin (5 mg). Personer med BP > 135/85 mmHg ved ABPM vil bli randomisert til en av studiegruppene.

V1: Uke 0 til uke 4. Enkeltpersoner får 25 mg spironolakton (SNB Group) eller 5 mg ramipril (DBB Group).

V2: Uke 4 til uke 8. Personer med BP <135/85 mmHg ved ABPM vil fortsette å bruke samme regime. Pasienter med BP >135/85 mmHg ved ABPM vil i tillegg til sitt eksisterende regime få furosemid (20 mg) for SNB-gruppen og ramipril (10 mg) for DBB-gruppen.

V3: Uke 8 til uke 12. Personer med BP <135/85 mmHg ved ABPM vil fortsette med samme kur. Personer med BP >135/85 mmHg ved ABPM vil motta 40 mg ekstra furosemid for pasienter i SNB-gruppen og 5 mg bisoprolol for pasienter i DBB-gruppen.

V4: Uke 12 til uke 16. Personer med BP <135/85 mmHg ved ABPM vil fortsette å bruke samme kur. Personer med BP >135/85 mmHg ved ABPM vil motta 5 mg ekstra amilorid for pasienter i SNB-gruppen og 10 mg bisoprolol for pasienter i DBB-gruppen.

V5: Uke 16 til uke 20. Forsøkspersonene vil fortsette å bruke samme kur. Det vil bli tatt blodprøver fra alle pasienter. Radial arterie applanasjonstonometri og ABPM vil bli utført.

Statistisk analyse t-testen eller Wilcoxon-testen for kvantitative variabler og kjikvadraten og Fisher-testen for kvalitative variabler ble brukt i den komparative analysen av de kliniske egenskapene til RHTN-pasienter. Data ble uttrykt som gjennomsnitt ± 1 standardavvik.

Prøvestørrelsen ble estimert til 72 individer for en forventet null forskjell med en SD på 12 mmHg for å demonstrere non-inferiority av strategien til SNB sammenlignet med RASDB pluss bisoprolol forutsatt en absolutt forskjell på ≤ 5 mmHg for systolisk BP.

Non-inferioritet ble evaluert for et ensidig 95 % konfidensintervall (KI) estimert av en lineær blandet modell for gjentatte mål. P-verdier <0,05 vil anses som statistisk signifikante.

Primære resultater:

Reduksjon av systolisk BP, diastolisk BP, gjennomsnittlig BP og pulstrykk etter 20 ukers behandling med sekvensiell nefronblokade sammenlignet med dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet pluss bisoprolol.

Sekundære utfall:

Sikkerhet og toleranse, biokjemiske endringer, evaluering av nyrefunksjonen og gjenkjennelse av hypotensjon (ABPM). Vurdering av BP-utfall (gjennomsnitt av tre målinger med en automatisk elektronisk enhet - Omron 711) og hemodynamiske parametere (Omron 9000-enhet) vil bli målt på kontoret ved alle oppfølgingsbesøk.

Manglende eller frafallende Deltakere: Pasienter vil bli registrert med telefonnummer og adresse for videre kontakt ved manglende besøk.

Eksempelstørrelse:

Beregningen av prøvestørrelsen med en alfafeil på 5 %, statistisk styrke på 80 %, standardavvik på 8 mmHg og maksimal akseptabel absolutt forskjell på 6 mmHg (diastolisk BP), indikerte nødvendigheten av å studere 36 pasienter per gruppe (SNB versus DBB). Men med tanke på en potensiell frafallsrate på 10-15 % eller tap for oppfølging, vil 40 bli vurdert for hver gruppe. Forskjellen på 5 mmHg (diastolisk BP) har i gjennomsnitt blitt oppnådd i kliniske studier som har vist fordelen med ett medikament fremfor placebo eller andre ikke-farmakologiske behandlinger for å forebygge alvorlige kardiovaskulære utfall.

Ingen utvaskingsperiode vil bli brukt. Resultater Baseline kliniske karakteristika og laboratorieparametre for de 72 pasientene med primær resistent hypertensjon randomisert til SNB (n=35) eller RASDB (n=37) var like i begge studiegruppene. På slutten av studien ble det observert en signifikant reduksjon av kontortrykket (SBP og DBP) i begge etter intervensjonsgruppene SNB-gruppe: initial SBP: 174,5 ± 21,08; endelig SBP: 127,0 ± 14,74; Initial DBP: 105,3 ± 15,5, endelig DBP: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), RASDB-gruppe: initial SBP: 178,4 ± 21,08, endelig SBP: 134,4 ± 23,25, initial DBP: 7 ± 1,0 BP: 7 ± 1,0 endelig p <0,0001).

Sentralt systolisk trykk hadde en større reduksjon i SNB-gruppen (p <0,005). ABPM hadde en signifikant reduksjon av SBP og DBP i begge grupper (SNB-gruppe p <0,0001 for SBP og DBP før x etter intervensjon, RASDB-gruppe p <0,0001 for SBP og DBP før x etter intervensjon). Ingen seponering på grunn av legemiddelrelaterte bivirkninger i begge studiegruppene.