Blocage séquentiel du néphron vs système à double blocage rénine-angiotensine + bisoprolol dans l'hypertension artérielle résistante (ResHypOT)

Introduction

L'hypertension résistante (RH) est caractérisée lorsque la pression artérielle (TA) reste supérieure à l'objectif recommandé après la prise de trois antihypertenseurs à action synergique, à leurs doses maximales recommandées tolérées pendant au moins six mois ; on devrait de préférence être un diurétique. La véritable RH doit être différenciée de la pseudo-résistance, qui survient en raison du non-respect du traitement, de mesures inadéquates de la pression artérielle, de doses inadéquates de médicaments, de schémas thérapeutiques inappropriés ou de la présence de ce que l'on appelle l'effet blouse blanche.

La prévalence exacte de l'HR est inconnue. Dans des études randomisées contrôlées avec des milliers de patients hypertendus, environ 25 % à 30 % des participants n'ont pas atteint l'objectif de PA recommandé par les lignes directrices malgré la réception de trois médicaments antihypertenseurs ou plus ; ces études comprenaient des évaluations minutieuses de l'observance du traitement et même de la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MPAA), qui exclut les patients présentant une pseudo-résistance.

Les données d'observation de la North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) recueillies en 2003-2008 ont montré que la prévalence de l'HR chez les adultes diagnostiqués avec une hypertension (HTN) au cours de cette période était de 8,9 % et chez les adultes sous traitement antihypertenseur, elle était de 12,8 %. %. De même, une vaste étude de population en Espagne (68 000 patients) a révélé que la prévalence de l'HR était de 14,8 % chez les personnes traitées pour HTN. Sur la base de ces études récentes, il est justifié de dire que la prévalence de la RH est d'environ 14 %. L'HR est une condition clinique difficile à gérer en raison du non-respect du traitement par les patients, de la difficulté du médecin à ajuster la médication en raison de facteurs génétiques qui entravent l'efficacité du traitement et de l'inertie médicale.

Physiopathologie de l'hypertension artérielle résistante : Les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de l'HR sont le tonus musculaire lisse vasculaire et l'augmentation du volume sanguin, l'intensification de l'activité du système sympathique et l'hyperactivité du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). L'augmentation de la sensibilité au sodium semble être le principal facteur de compréhension de la physiopathologie de ce syndrome, non seulement parce qu'elle intègre les mécanismes ci-dessus, mais aussi parce qu'elle explique, en partie, la variabilité de la réponse thérapeutique des patients atteints d'HR. Le RAAS est vital pour le système de régulation qui contrôle le sodium corporel total, tout comme les facteurs peptidiques natriurétiques auriculaires et les récepteurs de pression dans les oreillettes et les reins. La rétention de sodium et d'eau peut entraîner une résistance aux médicaments antihypertenseurs. Du point de vue physiologique, la PA est maintenue par une régulation continue du débit cardiaque et des résistances vasculaires périphériques exercées au niveau de trois sites anatomiques : les artérioles, les veinules postcapillaires (vaisseaux capacitifs) et le cœur. Un quatrième site anatomique de contrôle, le rein, contribue au maintien de la PA en régulant le volume intravasculaire.

Rationnel:

Ainsi, identifier la contribution du volume et de la rénine sérique dans le maintien de la TA pourrait aider à adapter le traitement avec un choix plus efficace pour le contrôle de l'hypertension, que ce soit en agissant sur le contrôle du volume ou de l'équilibre sodé, ou en agissant sur les effets du SRAA sur le rein.

Le blocage séquentiel des néphrons consiste en une augmentation progressive de la déplétion sodée. Après l'administration d'un diurétique thiazidique (chlorthalidone) et d'un inhibiteur des récepteurs de l'aldostérone, de faibles doses de furosémide sont administrées, puis de l'amiloride est prescrit pour renforcer l'effet natriurétique.

Le blocage du SRAA est d'augmenter l'effet des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine 1 (ARA). Le traitement nécessite ensuite l'ajout séquentiel d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) pour réduire les niveaux d'angiotensine (Ang) II résultant du blocage du récepteur de l'Ang II, puis l'administration d'un bêta-bloquant pour diminuer la sécrétion élevée de rénine due à la fois au Inhibiteurs de l'ECA et ARA.

Question de recherche:

Les questions de recherche suivantes seront explorées : Le blocage séquentiel des néphrons (SNB) et le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone plus bisoprolol (DBB) constituent-ils de bonnes options thérapeutiques dans la réduction de la pression artérielle périphérique des patients atteints d'HR ? Quelle option thérapeutique est capable de réduire la TA centrale des patients hypertendus résistants ? La stratégie de SNB est-elle aussi bonne que celle de DBB ? Objectifs : Cette étude comparera deux schémas thérapeutiques antihypertenseurs chez des patients RH de la faculté de médecine de Sao Jose do Rio Preto. Il vise à démontrer l'efficacité thérapeutique du SNB contre le DBB chez les patients RH, et à évaluer les effets secondaires et l'adhésion au traitement sur 20 semaines de traitement.

Méthodes :

Un essai clinique randomisé avec deux schémas thérapeutiques pour RH, SNB et DBB, sera comparé dans une étude prospective ouverte à la faculté de médecine de Sao Jose do Rio Preto.

Quatre-vingts patients sous traitement pour RH avec du losartan (100-200 mg), de la chlorthalidone (25 mg) et de l'amlodipine (5 mg) seront divisés au hasard en deux groupes après application des critères d'inclusion et d'exclusion.

Groupe 1 : blocage séquentiel du néphron (groupe SNB) - 40 patients recevront en plus du traitement basal, de la spironolactone (25 mg), de la spironolactone 25 mg plus furosémide (20 mg), de la spironolactone (25 mg) plus furosémide (40 mg) et spironolactone (25 mg) plus furosémide (40 mg) plus amiloride (5 mg), séquentiellement.

Groupe 2 : Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone plus bisoprolol (Groupe DBB) - 40 patients recevront, en plus du traitement basal, du ramipril (5 mg), du ramipril (10 mg), du ramipril (10 mg) plus bisoprolol (5 mg) et ramipril (10 mg) plus bisoprolol (10 mg), séquentiellement.

Quarante patients remplissant les critères suivants seront inscrits dans chaque groupe :

Le projet a été approuvé par le comité d'éthique de la recherche de l'hôpital de base de la faculté de médecine de São José do Rio Preto (FAMERP) et le comité d'éthique de la recherche brésilien (# 33943014.6.0000.5415).

La nature de l'étude a été soigneusement expliquée aux patients et à tous les individus, après avoir accepté de participer à l'étude, signé des formulaires de consentement éclairé et rempli un questionnaire standard.

Mesure de la pression artérielle, y compris la surveillance ambulatoire de la pression artérielle sur 24 h (ABPM) : la pression artérielle sera mesurée par la méthode indirecte, conformément aux directives brésiliennes VI pour le traitement de l'hypertension.

La MAPA et la mesure de la pression artérielle à domicile seront effectuées en tant qu'outils supplémentaires pour étudier l'hypertension conformément aux normes techniques des 5e directives brésiliennes sur la surveillance ambulatoire de la pression artérielle.

MAPA sera effectuée à l'aide du Mobil-O-Graph (Pays-Bas). Les mesures anthropométriques (poids et taille), mesurées par des échelles anthropométriques, seront utilisées pour calculer l'indice de masse corporelle (IMC) en utilisant la formule IMC = poids (kg)/taille au carré (m²). La circonférence abdominale sera mesurée à mi-chemin entre la crête iliaque et le rebord costal inférieur. Les valeurs égales ou inférieures à 80 cm et 94 cm sont considérées comme appropriées pour les femmes et pour les hommes, respectivement.

Tests biochimiques et imagerie : Des échantillons de sang seront prélevés sur tous les patients lors de la première et de la dernière visite après un jeûne de 12 heures pour mesurer le cholestérol total, le cholestérol à lipoprotéines de haute densité, le cholestérol à lipoprotéines de basse densité, le cholestérol à lipoprotéines de très basse densité, les triglycérides, glucose, insuline, créatinine, sodium et potassium.

Tous les patients seront soumis à une électrocardiographie, une échocardiographie, un Doppler carotidien, une échographie avec Doppler des artères rénales, une épreuve d'effort et une tonométrie par aplanation de l'artère radiale (AT).

Étudier le design:

Les patients seront analysés en cinq visites à 28 jours d'intervalle. V zéro : semaine -4 à semaine 0. Tous les patients resteront sous traitement par losartan (100 - 200 mg), chlorthalidone (25 mg) et amlodipine (5 mg). Les personnes ayant une TA > 135/85 mmHg par MAPA seront randomisées dans l'un des groupes d'étude.

V1 : Semaine 0 à Semaine 4. Les individus reçoivent 25 mg de spironolactone (Groupe SNB) ou 5 mg de ramipril (Groupe DBB).

V2 : Semaine 4 à Semaine 8. Les personnes ayant une TA <135/85 mmHg par MAPA continueront à utiliser le même régime. Les sujets avec une TA > 135/85 mmHg par MAPA recevront en plus de leur régime actuel, du furosémide (20 mg) pour le groupe SNB et du ramipril (10 mg) pour le groupe DBB.

V3 : Semaine 8 à Semaine 12. Les sujets avec une TA <135/85 mmHg par MAPA continueront sur le même régime. Les personnes ayant une TA > 135/85 mmHg par MAPA recevront 40 mg supplémentaires de furosémide pour les patients du groupe SNB et 5 mg de bisoprolol pour les patients du groupe DBB.

V4 : Semaine 12 à Semaine 16. Les sujets avec une TA <135/85 mmHg par MAPA continueront à utiliser le même régime. Les personnes ayant une TA > 135/85 mmHg par MAPA recevront 5 mg supplémentaires d'amiloride pour les patients du groupe SNB et 10 mg de bisoprolol pour les patients du groupe DBB.

V5 : Semaine 16 à Semaine 20. Les sujets continueront à utiliser le même régime. Des échantillons de sang seront prélevés sur tous les patients. Une tonométrie par aplanation de l'artère radiale et une MAPA seront effectuées.

Analyse statistique Le test t ou test de Wilcoxon pour les variables quantitatives et le test du chi carré et le test de Fisher pour les variables qualitatives ont été utilisés dans l'analyse comparative des caractéristiques cliniques des patients RHTN. Les données ont été exprimées en moyenne ± 1 écart-type.

La taille de l'échantillon a été estimée à 72 individus pour une différence nulle attendue avec un SD de 12 mmHg pour démontrer la non-infériorité de la stratégie de SNB par rapport à RASDB plus bisoprolol en supposant une différence absolue de ≤ 5 mmHg pour la TA systolique.

La non-infériorité a été évaluée pour un intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95 % estimé par un modèle mixte linéaire pour des mesures répétées. Les valeurs P <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives.

Principaux résultats :

Réduction de la PA systolique, de la PA diastolique, de la PA moyenne et de la pression pulsée après 20 semaines de traitement avec blocage séquentiel des néphrons par rapport au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone plus bisoprolol.

Résultats secondaires :

Sécurité et tolérabilité, changements biochimiques, évaluation de la fonction rénale et reconnaissance de l'hypotension (ABPM). L'évaluation des résultats de la PA (moyenne de trois mesures par un appareil électronique automatique - Omron 711) et des paramètres hémodynamiques (appareil Omron 9000) sera mesurée au cabinet lors de toutes les visites de suivi.

Participants manquants ou abandonnés : les patients seront enregistrés avec un numéro de téléphone et une adresse pour un contact ultérieur en cas de visites manquantes.

Taille de l'échantillon:

Le calcul de la taille de l'échantillon avec une erreur alpha de 5 %, une puissance statistique de 80 %, un écart type de 8 mmHg et une différence absolue maximale acceptable de 6 mmHg (TA diastolique), a indiqué la nécessité d'étudier 36 patients par groupe (SNB contre DBB). Cependant, compte tenu d'un taux potentiel de 10 à 15 % d'abandons ou de perdus de vue, 40 seront considérés pour chaque groupe. La différence de 5 mmHg (TA diastolique) a été atteinte, en moyenne, dans des essais cliniques qui ont démontré l'avantage d'un médicament par rapport à un placebo ou à d'autres traitements non pharmacologiques dans la prévention des événements cardiovasculaires majeurs.

Aucune période de lavage ne sera utilisée. Résultats Les caractéristiques cliniques initiales et les paramètres de laboratoire des 72 patients atteints d'hypertension artérielle résistante primaire randomisés dans le groupe SNB (n = 35) ou RASDB (n = 37) étaient similaires dans les deux groupes d'étude. A la fin de l'étude, une réduction significative de la pression au bureau a été observée (SBP et DBP) dans les deux groupes après intervention Groupe SNB : SBP initial : 174,5 ± 21,08 ; PAS finale : 127,0 ± 14,74 ; DBP initiale : 105,3 ± 15,5, DBP finale : 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), groupe RASDB : SBP initiale : 178,4 ± 21,08, SBP finale : 134,4 ± 23,25, DBP initiale : 102,7 ± 11,07, DBP finale : 77,33 ± 13,75 ( p<0,0001).

La pression systolique centrale avait une plus grande réduction dans le groupe SNB (p <0,005). MAPA a eu une réduction significative de la PAS et de la PAD dans les deux groupes (groupe SNB p <0,0001 pour la PAS et la PAD avant x après intervention, groupe RASDB p <0,0001 pour la PAS et la PAD avant x après l'intervention). Aucune interruption en raison d'événements indésirables liés au médicament dans les deux groupes d'étude.