Blocco sequenziale del nefrone rispetto al doppio blocco del sistema renina-angiotensina + bisoprololo nell'ipertensione arteriosa resistente (ResHypOT)

introduzione

L'ipertensione resistente (UR) è caratterizzata quando la pressione arteriosa (PA) rimane al di sopra dell'obiettivo raccomandato dopo l'assunzione di tre farmaci antipertensivi con azione sinergica, alle loro dosi massime tollerate raccomandate per almeno sei mesi; uno preferibilmente dovrebbe essere un diuretico. Il vero RH dovrebbe essere differenziato dalla pseudoresistenza, che si verifica a causa della mancata aderenza al trattamento, misurazioni inadeguate della PA, dosi inadeguate di farmaci, regimi terapeutici inappropriati o la presenza del cosiddetto effetto camice bianco.

La prevalenza esatta di RH non è nota. In studi randomizzati controllati con migliaia di pazienti ipertesi, dal 25% al ​​30% circa dei partecipanti non ha raggiunto l'obiettivo di pressione arteriosa raccomandato dalle linee guida nonostante la somministrazione di tre o più farmaci antipertensivi; questi studi includevano attente valutazioni dell'aderenza alla terapia e persino il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM), che esclude i pazienti con pseudoresistenza.

I dati osservazionali del North American National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) raccolti nel 2003-2008 hanno mostrato che la prevalenza di RH tra gli adulti con diagnosi di ipertensione (HTN) in questo periodo era dell'8,9% e tra gli adulti in trattamento antipertensivo era del 12,8 %. Allo stesso modo, un ampio studio di popolazione in Spagna (68.000 pazienti) ha rilevato che la prevalenza di RH era del 14,8% tra i pazienti trattati per HTN. Sulla base di questi studi recenti, è giustificato affermare che la prevalenza di RH è di circa il 14%. L'UR è una condizione clinica difficile da gestire a causa della mancata adesione del paziente al trattamento, della difficoltà del medico di regolare la terapia a causa di fattori genetici che ostacolano l'efficacia del trattamento e dell'inerzia medica.

Fisiopatologia dell'ipertensione resistente: i meccanismi coinvolti nella fisiopatologia dell'RH sono il tono della muscolatura liscia vascolare e l'aumento del volume sanguigno, l'intensificazione dell'attività del sistema simpatico e l'iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). L'aumentata sensibilità al sodio sembra essere il fattore principale nella comprensione della fisiopatologia di questa sindrome, non solo perché incorpora i meccanismi di cui sopra, ma anche perché spiega, in parte, la variabilità della risposta terapeutica dei pazienti con RH. Il RAAS è vitale per il sistema di regolazione che controlla il sodio corporeo totale, così come i fattori del peptide natriuretico atriale e i recettori della pressione negli atri e nei reni. La ritenzione di sodio e acqua può portare a resistenza ai farmaci antipertensivi. Dal punto di vista fisiologico, la PA è mantenuta dalla regolazione continua della gittata cardiaca e della resistenza vascolare periferica esercitata in tre siti anatomici: arteriole, venule postcapillari (vasi di capacità) e cuore. Un quarto sito anatomico di controllo, il rene, contribuisce al mantenimento della pressione arteriosa regolando il volume intravascolare.

Razionale:

Pertanto, l'identificazione del contributo del volume e della renina sierica al mantenimento dei livelli di pressione arteriosa potrebbe aiutare a personalizzare il trattamento con una scelta più efficace per il controllo dell'ipertensione, sia agendo sul controllo del volume o dell'equilibrio del sodio, sia agendo sugli effetti del RAAS sul rene.

Il blocco sequenziale del nefrone consiste in un progressivo aumento della deplezione di sodio. Dopo la somministrazione di un diuretico tiazidico (clortalidone) e di un bloccante del recettore dell'aldosterone, vengono somministrate basse dosi di furosemide e successivamente viene prescritta l'amiloride per potenziare l'effetto natriuretico.

Il blocco del RAAS è quello di aumentare l'effetto dei bloccanti del recettore dell'angiotensina 1 (ARB). La terapia richiede quindi l'aggiunta sequenziale di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) per ridurre i livelli di angiotensina (Ang) II derivanti dal blocco del recettore Ang II e quindi la somministrazione di un beta-bloccante per diminuire l'elevata secrezione di renina dovuta sia alla ACE-inibitori e ARB.

Domanda di ricerca:

Saranno esplorate le seguenti domande di ricerca: Il blocco sequenziale del nefrone (SNB) e il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone più bisoprololo (DBB) costituiscono buone opzioni terapeutiche nella riduzione della pressione arteriosa periferica dei pazienti con RH? Quale opzione terapeutica è in grado di ridurre la PA centrale dei pazienti ipertesi resistenti? La strategia della BNS è valida quanto quella di DBB? Obiettivi: Questo studio confronterà due regimi di trattamento antipertensivo nei pazienti RH della Facoltà di Medicina di Sao Jose do Rio Preto. Ha lo scopo di dimostrare l'efficacia terapeutica della SNB contro la DBB nei pazienti con RH e di valutare gli effetti collaterali e l'aderenza alla terapia nell'arco di 20 settimane di trattamento.

Metodi:

Uno studio clinico randomizzato con due regimi terapeutici per RH, SNB e DBB, sarà confrontato in uno studio prospettico in aperto presso la Facoltà di Medicina di Sao Jose do Rio Preto.

Ottanta pazienti sottoposti a trattamento per RH con losartan (100-200 mg), clortalidone (25 mg) e amlodipina (5 mg) saranno divisi casualmente in due gruppi dopo aver applicato i criteri di inclusione ed esclusione.

Gruppo 1: blocco sequenziale del nefrone (Gruppo BNS) - 40 pazienti riceveranno in aggiunta alla terapia basale, spironolattone (25 mg), spironolattone 25 mg più furosemide (20 mg), spironolattone (25 mg) più furosemide (40 mg) e spironolattone (25 mg) più furosemide (40 mg) più amiloride (5 mg), in sequenza.

Gruppo 2: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone più bisoprololo (Gruppo DBB) - 40 pazienti riceveranno, in aggiunta alla terapia basale, ramipril (5 mg), ramipril (10 mg), ramipril (10 mg) più bisoprololo (5 mg) e ramipril (10 mg) più bisoprololo (10 mg), in sequenza.

Quaranta pazienti che soddisfano i seguenti criteri saranno arruolati in ciascun gruppo:

Il progetto è stato approvato dal Comitato Etico della Ricerca dell'Hospital de Base della Facoltà di Medicina di São José do Rio Preto (FAMERP) e dal Comitato Etico della Ricerca Brasiliana (# 33943014.6.0000.5415).

La natura dello studio è stata accuratamente spiegata ai pazienti e a tutti gli individui, dopo aver accettato di partecipare allo studio, firmato moduli di consenso informato e compilato un questionario standard.

Misurazione della PA, incluso il monitoraggio ambulatoriale della PA per 24 ore (ABPM): la PA sarà misurata con il metodo indiretto, seguendo le VI linee guida brasiliane per il trattamento dell'ipertensione.

L'ABPM e la misurazione della PA domiciliare saranno effettuati come strumenti aggiuntivi per indagare sull'ipertensione secondo le norme tecniche delle 5 linee guida brasiliane sul monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna.

L'ABPM verrà eseguito utilizzando il Mobil-O-Graph (Paesi Bassi). Le misurazioni antropometriche (peso e altezza), misurate mediante bilance antropometriche, saranno utilizzate per calcolare l'indice di massa corporea (BMI) utilizzando la formula BMI = peso (kg)/altezza al quadrato (m²). La circonferenza addominale sarà misurata nel punto medio tra la cresta iliaca e il margine costale inferiore. Valori uguali o inferiori a 80 cm e 94 cm sono considerati appropriati rispettivamente per le donne e per gli uomini.

Test biochimici e imaging: i campioni di sangue verranno prelevati da tutti i pazienti alla prima e all'ultima visita dopo il digiuno per 12 ore per misurare il colesterolo totale, il colesterolo delle lipoproteine ​​ad alta densità, il colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità, il colesterolo delle lipoproteine ​​a bassissima densità, i trigliceridi, glucosio, insulina, creatinina, sodio e potassio.

Tutti i pazienti verranno sottoposti ad elettrocardiografia, ecocardiografia, Doppler carotideo, ecografia con Doppler delle arterie renali, test da sforzo e tonometria ad applanazione dell'arteria radiale (AT).

Disegno dello studio:

I pazienti saranno analizzati in cinque visite a intervalli di 28 giorni. V zero: dalla settimana -4 alla settimana 0. Tutti i pazienti rimarranno in trattamento con losartan (100-200 mg), clortalidone (25 mg) e amlodipina (5 mg). Gli individui con BP> 135/85 mmHg da ABPM saranno randomizzati in uno dei gruppi di studio.

V1: dalla settimana 0 alla settimana 4. Gli individui ricevono 25 mg di spironolattone (gruppo SNB) o 5 mg di ramipril (gruppo DBB).

V2: dalla settimana 4 alla settimana 8. Gli individui con PA <135/85 mmHg all'ABPM continueranno a utilizzare lo stesso regime. I soggetti con PA >135/85 mmHg da ABPM riceveranno in aggiunta al loro regime esistente, furosemide (20 mg) per il gruppo SNB e ramipril (10 mg) per il gruppo DBB.

V3: dalla settimana 8 alla settimana 12. I soggetti con PA <135/85 mmHg all'ABPM continueranno con lo stesso regime. Gli individui con PA > 135/85 mmHg da ABPM riceveranno 40 mg extra di furosemide per i pazienti del gruppo SNB e 5 mg di bisoprololo per i pazienti del gruppo DBB.

V4: dalla settimana 12 alla settimana 16. I soggetti con PA <135/85 mmHg da ABPM continueranno a utilizzare lo stesso regime. Gli individui con PA > 135/85 mmHg da ABPM riceveranno 5 mg extra di amiloride per i pazienti del gruppo SNB e 10 mg di bisoprololo per i pazienti del gruppo DBB.

V5: dalla settimana 16 alla settimana 20. I soggetti continueranno a utilizzare lo stesso regime. Verranno prelevati campioni di sangue da tutti i pazienti. Verranno eseguite la tonometria ad applanazione dell'arteria radiale e l'ABPM.

Analisi statistica Il t-test o test di Wilcoxon per le variabili quantitative e il test chi-quadro e Fisher per le variabili qualitative sono stati utilizzati nell'analisi comparativa delle caratteristiche cliniche dei pazienti RHTN. I dati sono stati espressi come media ± 1 deviazione standard.

La dimensione del campione è stata stimata in 72 individui per una differenza zero attesa con una SD di 12 mmHg per dimostrare la non inferiorità della strategia della SNB rispetto a RASDB più bisoprololo assumendo una differenza assoluta di ≤ 5 mmHg per la PA sistolica.

La non inferiorità è stata valutata per un intervallo di confidenza (CI) unilaterale al 95% stimato da un modello misto lineare per misure ripetute. I valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

Risultati primari:

Riduzione della PA sistolica, della PA diastolica, della PA media e della pressione del polso dopo 20 settimane di trattamento con blocco sequenziale del nefrone rispetto al doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone più bisoprololo.

Risultati secondari:

Sicurezza e tollerabilità, alterazioni biochimiche, valutazione della funzione renale e riconoscimento dell'ipotensione (ABPM). La valutazione dei risultati della PA (media di tre misurazioni con un dispositivo elettronico automatico - Omron 711) e dei parametri emodinamici (dispositivo Omron 9000) sarà misurata in ufficio a tutte le visite di follow-up.

Partecipanti mancanti o abbandonati: i pazienti saranno registrati con un numero di telefono e un indirizzo per ulteriori contatti in caso di visite mancanti.

Misura di prova:

Il calcolo della dimensione del campione con un errore alfa del 5%, potenza statistica dell'80%, deviazione standard di 8 mmHg e differenza assoluta massima accettabile di 6 mmHg (PA diastolica), ha indicato la necessità di studiare 36 pazienti per gruppo (BNS contro DBB). Tuttavia, considerando un tasso potenziale del 10-15% di abbandono o perdita al follow-up, ne verranno presi in considerazione 40 per ciascun gruppo. La differenza di 5 mmHg (PA diastolica) è stata raggiunta, in media, in studi clinici che hanno dimostrato il vantaggio di un farmaco rispetto al placebo o ad altri trattamenti non farmacologici nella prevenzione dei principali esiti cardiovascolari.

Non verrà utilizzato alcun periodo di washout. Risultati Le caratteristiche cliniche di base ei parametri di laboratorio dei 72 pazienti con ipertensione primaria resistente randomizzati a SNB (n=35) o RASDB (n=37) erano simili in entrambi i gruppi di studio. Alla fine dello studio, è stata osservata una significativa riduzione della pressione ambulatoriale (PAS e PAD) in entrambi i gruppi dopo l'intervento Gruppo BNS: PAS iniziale: 174,5 ± 21,08; SBP finale: 127,0 ± 14,74; PAD iniziale: 105,3 ± 15,5, PAD finale: 78,11 ± 9,28 (p <0,0001), gruppo RASDB: PAS iniziale: 178,4 ± 21,08, PAS finale: 134,4 ± 23,25, PAD iniziale: 102,7 ± 11,07, PAD finale: 77,33 ± 13,75 ( p<0,0001).

La pressione sistolica centrale ha avuto una riduzione maggiore nel gruppo SNB (p <0,005). L'ABPM ha avuto una riduzione significativa di SBP e DBP in entrambi i gruppi (gruppo SNB p <0,0001 per SBP e DBP prima di x dopo l'intervento, gruppo RASDB p <0,0001 per SBP e DBP prima di x dopo l'intervento). Nessuna interruzione a causa di eventi avversi correlati al farmaco in entrambi i gruppi di studio.