非小細胞肺癌患者における抗 PD-1 療法と組み合わせた CV301 の試験

フェーズ 1 の包含基準:

1. -被験者は、NCIの病理学研究所によって組織学的に確認された、転移性または切除不能な局所進行性悪性固形腫瘍を持っている必要があります。 可能な限り、CEAまたはMUC-1の発現が増加していることが知られている腫瘍タイプ（肺、乳房、卵巣、前立腺、結腸直腸、膵臓、膀胱、胃、子宮頸部など）の被験者を登録するよう努めます。 .

2. 被験者は、測定可能または測定不可能だが評価可能な疾患を有する可能性があります。 再発のリスクが高い外科的に切除または切除された転移性疾患を有する対象も適格である。

   以前の治療：被験者は、局所進行性または転移性疾患に対する疾患に適した治療の少なくとも1つの以前のラインで完了または疾患の進行があったか、またはその疾患に対する有効性が証明された治療の候補ではない必要があります。

3. EGFR または ALK ゲノム腫瘍異常のある被験者は、これらの異常に対する FDA 承認の治療を受けて疾患が進行するはずです。
4. 前立腺癌および乳癌に対するホルモン療法、HER2+ 乳癌に対する HER2 指向療法 (3+ IHC または FISH+)、結腸直腸または膵臓癌、および EGFR 変異肺癌におけるエルロチニブ療法は、被験者が試験治療の開始前に少なくとも 2 か月間これらの治療を受けているという条件で行われます。 半減期が長いため、以前の抗体療法（イピリムマブや抗 PD1/PDL1 など）から最低 6 週間は空ける必要があります。
5. -被験者は、以前の治療に関連する臨床的に重大な毒性から回復している必要があります（グレード1またはベースライン）。 通常、これは、回復に 6 週間が必要なニトロソウレアとマイトマイシン C を除いて、最近細胞毒性療法を受けた被験者では 3 ～ 4 週間です。
6. 18歳以上の男性または女性。
7. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤1またはKarnofsky≥70％（セクション19.1、付録Iおよびセクション19.2、付録IIを参照）。

8. -被験者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります

   を。血清クレアチニン≦1.5 x 正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス（CrCl）≧40 mL/分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）： i.女性の CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)] ii. 男性 CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)] b. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ ｃ． -総ビリルビン≤1.5 x ULNまたはギルバート症候群の被験者の総ビリルビン≤3.0 x ULN d. 血液学的適格性パラメーター（治療開始から16日以内）： i．血小板数≧100,000/μL ii． 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1/μL

9. 被験者は、部屋の空気でベースラインパルスオキシメトリー> 90％を持っている必要があります。
10. 発育中のヒト胎児に対する CV301 の影響は不明です。 このため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、試験への参加前および試験参加期間中、および 4 か月間、適切な避妊法 (ホルモンまたは避妊法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。最後のワクチン接種後。 女性またはパートナーがこの試験に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
11. 前立腺癌の被験者は、GnRHアゴニスト療法を受け続ける必要があります（精巣摘除術が行われていない場合）。
12. 被験者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります。

フェーズ 1b の包含基準:

1. -組織学的に確認された非扁平上皮NSCLC、転移性または切除不能な局所進行。 FDA承認の治療法で標的化可能な実用的なEGFR変異およびALK/ROS-1転座は、標準的な方法で評価し、存在しないことが判明する必要があります。 PD-L1 の発現は、検証済みの方法で決定されている必要があります。または、腫瘍サンプルが PD-L1 発現の決定に利用可能である必要があります。

2. 患者集団:

   • 第 1b 相、コホート 1 (ニボルマブ + CV301): 前のプラチナ治療中またはその後に進行があり、切り替え維持化学療法の有無にかかわらず患者が適格です。

   • 第 1b 相、コホート 2 (ペムブロリズマブ + CV301): 患者は、FDA が承認した一次治療の適応症に従って、NSCLC の一次治療としてペムブロリズマブを少なくとも 11 週間使用し、RECIST によって CR、PR、または SD と評価されている必要があります。 12 週目 (+/- 1 週間)。

   2017 年 6 月現在、FDA が承認した第一線治療の適応症には、ペンブロリズマブの 2 つの適応症が含まれます。

   • EGFR または ALK ゲノム腫瘍を含まず、FDA 承認の検査で PD-L1 発現が高い（腫瘍比率スコア（TPS）が 50% 以上）腫瘍を有する転移性 NSCLC 患者の第一選択治療の単剤として異常。
   • 転移性非扁平上皮 NSCLC 患者の第一選択治療として、ペメトレキセドおよびカルボプラチンと併用。 この適応症は、腫瘍の奏効率と無増悪生存期間に基づいて、加速承認の下で承認されています。 この適応症の継続的な承認は、検証試験における臨床的利点の検証と説明に左右される場合があります。

   カルボプラチンおよびペムブロリズマブと組み合わせたペメトレキセドの最初の4サイクル後のペメトレキセド単剤メンテナンスは許可されており、研究者または機関の標準的な慣行に従って任意です。

3. 以前の早期NSCLCの転移性再発の場合、化学療法または放射線療法は、ペムブロリズマブ単独またはペメトレキセドおよびカルボプラチンとの併用のいずれかで、一次治療の開始の12か月以上前に終了している必要があります。
4. ECOGパフォーマンスステータス0および1。
5. 18歳以上の男性または女性

6. 以下に定義するように、正常な臓器および骨髄機能を有する：

   • -血清クレアチニン≤1.5 x正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

     私。女性の CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)] ii. 男性の CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)]

   • ANC > 1/μL
   • 血小板≧100,000/μL
   • ヘモグロビン > 9 g/dL
   • 総ビリルビン≤1.5 x 機関のULNまたは総ビリルビン> 1.5-3.0の場合、直接ビリルビン<ULN ×ULN
   • -AST/ALT < 2.5 × 施設内 ULN、または < 5 x ULN、肝転移が存在する場合
7. -コンピューター断層撮影法（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）による測定可能な疾患がある RECIST 1.1.
8. 予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の試験手順を遵守する意欲と能力。
9. -書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる。
10. WOCBP は適切な避妊方法を使用する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最後の投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります (フェーズ 1b、コホート 1)。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 (フェーズ 1b、コホート 2)、少なくとも 4 か月間 (承認されたペンブロリズマブ処方情報に従って) 妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。
11. 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等の単位のβ-ヒト絨毛ゴナドトロピン（HCG））。 -ニボルマブの初回投与前24時間以内（フェーズ1b、コホート1）、またはペムブロリズマブの初回投与前24時間以内（フェーズ1b、コホート2）の設定で、尿妊娠検査が陰性であることを確認する必要があります。このトライアル。
12. WOCBPで性的に活発な男性は、年間1％未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります. ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（つまり、閉経後または外科的に不妊の女性）および無精子症の男性は、避妊を必要としません。
13. 被験者は、試験治療の前に、研究目的で提出する前の生検または外科的切除から少なくとも10枚の染色されていない組織スライド（または10枚のスライドを切り取ることができる組織ブロック）を持っている必要があります。

フェーズ 1b のオプション。

すべてのフェーズの除外基準:

1. -EGFR変異、ALKまたはROS-1転座を持つ被験者は、標的療法の候補です。
2. NSCLCの扁平上皮組織学。
3. -他の同時治験薬（被験者は、前の治験薬の完了から4週間後に登録する資格があります）。
4. -局所進行性または転移性NSCLCに対する2つ以上の以前の化学療法レジメン。ただし、すべての腫瘍タイプで複数の治療が許可されている第1相部分を除きます。 -ペメトレキセド-カルボプラチンとペムブロリズマブを組み合わせたものとは異なる以前の化学療法レジメンは、一次治療のペムブロリズマブ維持の候補に対する一次化学療法として使用されています（フェーズ1b）。
5. -同時化学療法または放射線療法またはその他の免疫療法は、試験のそのフェーズの選択基準によって明示的に許可されていません。
6. PD-1/L1 または選択基準で確立されたパラメーター外の他の実験的免疫療法剤で治療された被験者は、フェーズ 1b への登録から除外されますが、フェーズ 1 への登録は可能です。
7. -過去5年以内に再発の推定リスクが50％を超えるその他の悪性腫瘍。 悪性腫瘍の再発リスクが低い例としては、非黒色腫皮膚がん、上皮内子宮頸がん、表在性膀胱がん、結腸直腸がんのステージ I および II、乳がんのステージ I および II、前立腺がんのステージ I および II などがあります。
8. 脳に転移性病変がある患者。
9. -ワクシニアウイルス、アミノグリコシド系抗生物質または卵製品による以前のワクチン接種に対するアレルギーまたは不快な反応の病歴;天然痘ワクチンに対するアレルギー歴。
10. -ワクチン接種前72時間以内の活動性感染。

11. 被験者は、以下にリストされているように、免疫不全であるという既知の証拠を持っていてはなりません:

    1. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性、B型およびC型肝炎ウイルスを含む慢性肝炎感染
    2. -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患。 -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、被験者は登録が許可されます
    3. 臓器移植後の免疫抑制療法
    4. 無脾症はフェーズ 1b の除外ですが、フェーズ 1 の除外ではありません。
12. 以下を含むがこれらに限定されない免疫機能の変化：炎症性腸疾患;活動的な感染性腸炎;好酸球性腸炎;エリテマトーデス;強直性脊椎炎;強皮症;多発性硬化症。 これらの基準には、免疫関連の要素を伴うすべての疾患が含まれているわけではありませんが、本質的に自己免疫ではなく、セリアック病など、ワクチンの作用機序を妨げる可能性のある一般的な免疫機能に一次変化があるわけでもありません。
13. -全身ステロイドの同時慢性使用、交換のための全身ステロイドの生理学的用量を除く、1日あたり5 mgのプレドニゾンとして定義される、または局所（局所、鼻、眼または吸入）ステロイドの使用または化学療法との以前の併用。 -全身性ステロイドは、最初の治療の2週間以上前に中止されている必要があります。 画像検査のための静脈内造影剤に対する反応の予防や化学療法関連のAEなどの適応症のための短期計画（3日未満の期間）でのコルチコイドの以前の使用は、この除外の一部とは見なされません。 -14日目より前に終了する脳転移に対するコルチコイドの以前の使用は、この除外基準の一部とは見なされません。
14. -症候性であるか、疑いのある薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患のある被験者。
15. 妊娠中または授乳中の女性。
16. -臨床的に重要な心筋症、冠動脈疾患、ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心不全、または1年以内の脳血管障害。
17. -治療プログラムを実行する被験者の能力を妨げる制御されていない併発疾患。
18. 治験責任医師またはメディカルモニターの意見では、被験者がCV301による治療に適していないことを示す、または被験者または得られたデータの完全性を危険にさらすその他の状態。
19. プロトコルの遵守に対する医学的または心理的障害。