Ett försök med CV301 i kombination med anti-PD-1-terapi hos personer med icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier för Fas 1:

1. Försökspersonerna måste ha en metastaserad eller ooperbar lokalt avancerad malign solid tumör, histologiskt bekräftad av Laboratory of Pathology, NCI. Ansträngningar kommer att göras, så mycket som möjligt, för att registrera försökspersoner med tumörtyper med känt ökat uttryck av CEA eller MUC-1 (såsom lunga, bröst, äggstockar, prostata, kolorektal, bukspottkörtel, urinblåsa, mag, livmoderhals, etc.) .

2. Försökspersoner kan ha mätbar eller icke-mätbar men evaluerbar sjukdom. Personer med kirurgiskt resekerade eller ablerade metastaserande sjukdom med hög risk för återfall är också berättigade.

   Tidigare terapi: Försökspersonerna måste ha fullföljt eller haft sjukdomsprogression på minst en tidigare linje av sjukdomsanpassad terapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom, eller inte vara kandidater för behandling med bevisad effekt för sin sjukdom.

3. Försökspersoner med EGFR- eller ALK-genomiska tumöravvikelser bör ha sjukdomsprogression på FDA-godkänd behandling för dessa avvikelser.
4. Det bör vara minst 4 veckor från tidigare kemoterapi, immunterapi och/eller strålning, med undantag för hormonbehandling för prostatacancer och bröstcancer, HER2-riktad behandling för HER2+ bröstcancer (3+ IHC eller FISH+), underhållsbehandling för kolorektal eller pankreascancer och erlotinibbehandling vid EGFR-muterad lungcancer under förutsättning att försökspersonerna är på dessa terapier i minst två månader innan försöksbehandling påbörjas. Det bör gå minst 6 veckor från tidigare antikroppsbehandlingar (som ipilimumab eller Anti-PD1/PDL1) på grund av förlängd halveringstid.
5. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig (grad 1 eller baslinje) från någon kliniskt signifikant toxicitet associerad med tidigare behandling. Vanligtvis är detta 3-4 veckor för försökspersoner som senast fått cellgiftsbehandling, förutom nitrosoureas och mitomycin C, för vilka 6 veckor behövs för återhämtning.
6. Män eller kvinnor, ålder ≥ 18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1 eller Karnofsky ≥ 70 %, (se avsnitt 19.1, Appendix I och Avsnitt 19.2, Appendix II).

8. Försökspersonerna måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan

   a. Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan): i. Hona CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] ii. Man CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] b. alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x ULN c. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN d. Hematologiska lämplighetsparametrar (inom 16 dagar efter påbörjad behandling): i. Trombocytantal ≥ 100 000/µL ii. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1/ µL

9. Försökspersonerna måste ha baslinjepulsoximetri > 90 % på rumsluft.
10. Effekterna av CV301 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan prövningen påbörjas och under hela prövningen och under en period av 4 månader efter den senaste vaccinationen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna prövning, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
11. Försökspersoner med prostatacancer måste fortsätta att få GnRH-agonistbehandling (såvida inte orkiektomi har gjorts).
12. Försökspersoner måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Inklusionskriterier för Fas 1b:

1. Histologiskt bekräftad icke-skivepitelcancer NSCLC, metastaserad eller icke-opererbar lokalt avancerad. Handlingsbara EGFR-mutationer och ALK/ROS-1-translokationer som kan riktas mot FDA-godkänd terapi måste utvärderas och befinnas inte förekomma med standardmetoder. Uttryck av PD-L1 måste ha bestämts med en validerad metod eller så måste tumörprov vara tillgängligt för bestämning av PD-L1-uttryck.

2. Patientpopulation:

   • Fas 1b, kohort 1 (Nivolumab + CV301): Patienter med progression på eller efter tidigare platina, med eller utan kemoterapi för underhållsbyte är berättigade

   • Fas 1b, kohort 2 (Pembrolizumab + CV301): Patienter måste ha varit på Pembrolizumab som förstahandsbehandling för NSCLC enligt FDA-godkända indikationer i första linjen i minst 11 veckor och bedömts av RECIST för att ha CR, PR eller SD vid vecka 12 (+/- 1 vecka).

   Från och med juni 2017 inkluderar FDA-godkända indikationer för frontlinjebehandling 2 indikationer för Pembrolizumab:

   • Som ett enda medel för första linjens behandling av patienter med metastaserande NSCLC vars tumörer har högt PD-L1-uttryck (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50 %) enligt ett FDA-godkänt test, utan EGFR eller ALK genomisk tumör aberrationer.
   • I kombination med pemetrexed och karboplatin, som första linjens behandling av patienter med metastaserad icke-skiveplasmös NSCLC. Denna indikation är godkänd under accelererat godkännande baserat på tumörsvarsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Fortsatt godkännande av denna indikation kan vara beroende av verifiering och beskrivning av klinisk nytta i de bekräftande prövningarna.

   Pemetrexed engångsmedel underhåll efter de första 4 cyklerna av pemetrexed i kombination med karboplatina och Pembrolizumab är tillåtet och valfritt enligt utredare eller institutionell standardpraxis.

3. I händelse av metastaserande återfall av en tidigare NSCLC i ett tidigt stadium, måste all kemoterapi eller strålbehandling ha avslutats mer än 12 månader innan förstahandsbehandlingen påbörjas, antingen Pembrolizumab ensamt eller i kombination med pemetrexed och karboplatina.
4. ECOG-prestandastatus 0 och 1.
5. Män eller kvinnor, ålder ≥ 18 år

6. Har normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

     i. Hona CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] ii. Manlig CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

   • ANC > 1/µL
   • Trombocyter ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobin > 9 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell ULN eller direkt bilirubin < ULN om totalt bilirubin > 1,5-3,0 x ULN
   • ASAT/ALT < 2,5 × institutionell ULN, eller < 5 x ULN, om levermetastaser är närvarande
7. Har mätbar sjukdom med datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) per RECIST 1.1.
8. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra prövningsprocedurer.
9. Kunna förstå och vara villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
10. WOCBP måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att Nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (Fas 1b, Kohort 1). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i minst 4 månader (enligt godkänd förskrivningsinformation för Pembrolizumab) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (Fas 1b, Kohort 2).
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter β-humant koriogonadotropin (HCG)) vid screening. De måste ha bekräftelse genom ett negativt uringraviditetstest inom 24 timmar före den första dosen av Nivolumab (Fas 1b, Kohort 1), eller inom 24 timmar före den första dosen av Pembrolizumab (Fas 1b, Kohort 2) i en miljö med denna rättegång.
12. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får Nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) samt azoosperma män behöver inte preventivmedel.
13. Försökspersoner måste, före försöksbehandling, ha minst 10 ofärgade vävnadsobjektglas (eller ett vävnadsblock från vilket 10 objektglas kan skäras) från en tidigare biopsi eller kirurgisk resektion för inlämning för forskningsändamål.

Valfritt för Fas 1b.

Uteslutningskriterier för alla faser:

1. Patienter med EGFR-mutationer, ALK- eller ROS-1-translokationer kandiderar till riktad terapi.
2. Skivepitelhistologi av NSCLC.
3. Andra samtidiga undersökningsmedel (försökspersoner är berättigade att anmäla sig 4 veckor efter avslutad tidigare undersökningsagent).
4. Mer än 1 tidigare kemoterapiregim för lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med undantag för Fas 1-delen, där flera terapier är tillåtna för alla tumörtyper. Alla tidigare kemoterapiregimer som skiljer sig från pemetrexed-karboplatinum i kombination med Pembrolizumab som första linjens kemoterapi för kandidater till Pembrolizumab bibehållande av första linjen (fas 1b).
5. Samtidig kemoterapi eller strålbehandling eller annan immunterapi som inte uttryckligen tillåts av inklusionskriterier för den fasen av försöket.
6. Försökspersoner som behandlats med PD-1/L1 eller andra experimentella immunterapeutiska medel utanför parametrarna som fastställts i inklusionskriterierna utesluts från inskrivning till fas 1b, men kan registreras i fas 1.
7. Annan malignitet inom de senaste 5 åren med en uppskattad risk för återfall högre än 50 %. Exempel på låg risk för återfall av maligniteter är icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer, ytlig blåscancer, kolorektal cancer stadium I och II, bröstcancer stadium I och II, prostatacancer stadium I och II, etc.
8. Patienter med metastaserande lesioner i hjärnan.
9. Historik med allergi eller otillåten reaktion på tidigare vaccination med vacciniavirus, aminoglykosidantibiotika eller äggprodukter; historia av allergi mot smittkoppsvaccination.
10. Aktiv infektion inom 72 timmar före vaccination.

11. Försökspersoner bör inte ha några kända bevis för att vara immunförsvagad enligt listan nedan:

    1. Humant immunbristvirus (HIV) positivitet, kronisk hepatitinfektion, inklusive hepatit B- och C-virus
    2. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
    3. Immunsuppressiv terapi efter organtransplantation
    4. Aspleni är ett undantag för fas 1b, men är inte ett undantag för fas 1.
12. Förändrad immunfunktion, inklusive, men inte begränsat till: inflammatorisk tarmsjukdom; aktiv infektiös enterit; eosinofil enterit; lupus erythematosus; ankyloserande spondylit; sklerodermi; multipel skleros. Dessa kriterier inkluderar inte alla sjukdomar med en immunrelaterad komponent, men är inte autoimmuna till sin natur eller har en primär förändring i den allmänna immunfunktionen som kan störa vaccinets verkningsmekanism, till exempel celiaki.
13. Samtidig kronisk användning av systemiska steroider, förutom fysiologiska doser av systemiska steroider för ersättning, definierat som 5 mg prednison per dag eller motsvarande, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhalerad) steroidanvändning eller tidigare samtidig användning med kemoterapi. Systemiska steroider måste ha avbrutits ≥ 2 veckor före första behandlingen. Tidigare användning av kortikoider i korttidsscheman (varaktighet kortare än 3 dagar) för indikationer som profylax av reaktioner på intravenös kontrast för bildstudier eller kemoterapirelaterade biverkningar anses inte vara en del av denna uteslutning. Tidigare användning av kortikoider för hjärnmetastaser som slutar före dag -14 anses inte vara en del av dessa uteslutningskriterier.
14. Patienter med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.
15. Gravida eller ammande kvinnor.
16. Kliniskt signifikant kardiomyopati, kranskärlssjukdom, hjärtsvikt New York Heart Association klass III eller IV, eller cerebrovaskulär olycka inom 1 år.
17. Okontrollerad interkurrent sjukdom, som skulle störa patientens förmåga att genomföra behandlingsprogrammet.
18. Alla andra tillstånd som, enligt huvudutredarens eller medicinska övervakarens åsikt, skulle indikera att patienten är en dålig kandidat för behandling med CV301 eller skulle äventyra försökspersonen eller integriteten hos de erhållna uppgifterna.
19. Medicinska eller psykologiska hinder för att följa protokollet.