Um teste de CV301 em combinação com terapia anti-PD-1 em indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas

Critérios de inclusão para a Fase 1:

1. Os indivíduos devem ter um tumor sólido maligno localmente avançado metastático ou irressecável, confirmado histologicamente pelo Laboratório de Patologia, NCI. Serão feitos esforços, tanto quanto possível, para inscrever indivíduos com tipos de tumor com expressão aumentada conhecida de CEA ou MUC-1 (como pulmão, mama, ovário, próstata, colorretal, pancreático, bexiga, estômago, colo do útero, etc.) .

2. Os indivíduos podem ter doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável. Indivíduos com doença metastática ressecada cirurgicamente ou ablacionada com alto risco de recidiva também são elegíveis.

   Terapia prévia: Os indivíduos devem ter completado ou tido progressão da doença em pelo menos uma linha anterior de terapia apropriada à doença para doença localmente avançada ou metastática, ou não ser candidatos a terapia de eficácia comprovada para sua doença.

3. Indivíduos com aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK devem ter progressão da doença em terapia aprovada pela FDA para essas aberrações.
4. Deve haver um mínimo de 4 semanas de qualquer quimioterapia, imunoterapia e/ou radiação anteriores, com exceção da terapia hormonal para câncer de próstata e mama, terapia dirigida por HER2 para câncer de mama HER2+ (3+ IHC ou FISH+), terapia de manutenção para câncer colorretal ou pancreático e terapia com erlotinibe em câncer de pulmão com mutação EGFR sob a condição de que os indivíduos estejam sob essas terapias por pelo menos dois meses antes do início do tratamento experimental. Deve haver um mínimo de 6 semanas de quaisquer terapias de anticorpos anteriores (como ipilimumabe ou Anti-PD1/PDL1) devido à meia-vida prolongada.
5. Os indivíduos devem ter se recuperado (Grau 1 ou linha de base) de qualquer toxicidade clinicamente significativa associada à terapia anterior. Normalmente, isso é de 3 a 4 semanas para indivíduos que receberam terapia citotóxica mais recentemente, exceto para nitrosouréias e mitomicina C, para os quais são necessárias 6 semanas para recuperação.
6. Homens ou mulheres, idade ≥ 18 anos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 ou Karnofsky ≥ 70%, (ver Seção 19.1, Apêndice I e Seção 19.2, Apêndice II).

8. Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo

   a. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo): i. CrCl feminino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica em mg/dL] ii. CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica em mg/dL] b. Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN c. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN OU em indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN d. Parâmetros hematológicos de elegibilidade (dentro de 16 dias após o início da terapia): i. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL ii. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1/ µL

9. Os indivíduos devem ter oximetria de pulso basal > 90% em ar ambiente.
10. Os efeitos do CV301 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por um período de 4 meses após a última vacinação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
11. Indivíduos com câncer de próstata devem continuar a receber terapia com agonista de GnRH (a menos que tenha sido realizada orquiectomia).
12. Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão para a Fase 1b:

1. NSCLC não escamoso confirmado histologicamente, metastático ou irressecável localmente avançado. Mutações EGFR acionáveis ​​e translocações ALK/ROS-1 direcionadas com terapia aprovada pela FDA devem ser avaliadas e consideradas não presentes por métodos padrão. A expressão de PD-L1 deve ter sido determinada com um método validado ou uma amostra de tumor deve estar disponível para determinação da expressão de PD-L1.

2. População de pacientes:

   • Fase 1b, Coorte 1 (Nivolumabe + CV301): Pacientes com progressão na ou após platina anterior, com ou sem troca de quimioterapia de manutenção são elegíveis

   • Fase 1b, Coorte 2 (Pembrolizumabe + CV301): Os pacientes devem ter recebido Pembrolizumabe como terapia de primeira linha para NSCLC de acordo com as indicações aprovadas pela FDA em primeira linha por pelo menos 11 semanas e avaliados pelo RECIST para ter CR, PR ou SD na semana 12 (+/- 1 semana).

   Em junho de 2017, as indicações aprovadas pela FDA para tratamento de primeira linha incluem 2 indicações para Pembrolizumabe:

   • Como um agente único para o tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC metastático cujos tumores têm alta expressão de PD-L1 (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%) conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, sem tumor genômico EGFR ou ALK aberrações.
   • Em combinação com pemetrexed e carboplatina, como tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC não escamoso metastático. Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e sobrevida livre de progressão. A aprovação continuada para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico nos ensaios confirmatórios.

   A manutenção do agente único de pemetrexede após os 4 ciclos iniciais de pemetrexede em combinação com carboplatina e pembrolizumabe é permitida e opcional de acordo com o investigador ou prática padrão institucional.

3. Em caso de recorrência metastática de um NSCLC anterior em estágio inicial, qualquer quimioterapia ou radioterapia deve ter finalizado mais de 12 meses antes do início do tratamento de primeira linha, Pembrolizumabe sozinho ou em combinação com pemetrexede e carboplatina.
4. Status de desempenho ECOG 0 e 1.
5. Homens ou mulheres, idade ≥ 18 anos

6. Têm função normal de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

     eu. CrCl feminino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica em mg/dL] ii. CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica em mg/dL]

   • CAN > 1/µL
   • Plaquetas ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobina > 9 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional ou bilirrubina direta < LSN se bilirrubina total > 1,5-3,0 x LSN
   • AST/ALT < 2,5 × LSN institucional, ou < 5 x LSN, se houver metástases hepáticas
7. Ter doença mensurável por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST 1.1.
8. Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
9. Capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
10. WOCBP deve usar método(s) apropriado(s) de contracepção. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o Nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental (Fase 1b, Coorte 1). O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por pelo menos 4 meses (conforme as informações de prescrição de Pembrolizumabe aprovadas) após a última dose do medicamento experimental (Fase 1b, Coorte 2).
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β-coriogonadotrofina humana (HCG)) na triagem. Eles devem ter confirmação por um teste de gravidez de urina negativo dentro de 24 horas antes da primeira dose de Nivolumab (Fase 1b, Coorte 1), ou dentro de 24 horas antes da primeira dose de Pembrolizumab (Fase 1b, Coorte 2) no cenário de este julgamento.
12. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo Nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), assim como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção.
13. Os indivíduos devem ter, antes do tratamento experimental, pelo menos 10 lâminas de tecido não coradas (ou um bloco de tecido do qual 10 lâminas podem ser cortadas) de uma biópsia anterior ou ressecção cirúrgica para envio para fins de pesquisa.

Opcional para a Fase 1b.

Critérios de Exclusão para todas as Fases:

1. Indivíduos com mutações EGFR, translocações ALK ou ROS-1 candidatos à terapia direcionada.
2. Histologia escamosa de NSCLC.
3. Outros agentes de investigação concomitantes (os indivíduos são elegíveis para inscrição 4 semanas após a conclusão do agente de investigação anterior).
4. Mais de 1 esquema de quimioterapia anterior para NSCLC localmente avançado ou metastático, com exceção da porção da Fase 1, na qual várias terapias são permitidas em todos os tipos de tumor. Qualquer regime de quimioterapia anterior diferente de pemetrexede-carboplatina em combinação com Pembrolizumabe como quimioterapia de primeira linha para candidatos à manutenção de primeira linha com Pembrolizumabe (Fase 1b).
5. Quimioterapia, radioterapia ou outra imunoterapia concomitantes não explicitamente permitidas pelos critérios de inclusão para essa fase do estudo.
6. Indivíduos tratados com PD-1/L1 ou quaisquer outros agentes imunoterapêuticos experimentais fora dos parâmetros estabelecidos nos critérios de inclusão são excluídos da inscrição na Fase 1b, mas podem ser inscritos na Fase 1.
7. Outra malignidade nos últimos 5 anos com risco estimado de recorrência superior a 50%. Exemplos de malignidades de baixo risco de recorrência são câncer de pele não melanoma, cervical in situ, câncer de bexiga superficial, câncer colorretal estágio I e II, câncer de mama estágios I e II, câncer de próstata estágios I e II, etc.
8. Pacientes com lesões metastáticas no cérebro.
9. História de alergia ou reação indesejável à vacinação anterior com o vírus vaccinia, antibióticos aminoglicosídeos ou ovoprodutos; história de alergia à vacinação contra a varíola.
10. Infecção ativa nas 72 horas anteriores à vacinação.

11. Os indivíduos não devem ter nenhuma evidência conhecida de imunocomprometimento, conforme listado abaixo:

    1. Positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção crônica por hepatite, incluindo vírus da hepatite B e C
    2. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
    3. Terapia imunossupressora pós-transplante de órgão
    4. Asplenia é uma exclusão para a Fase 1b, mas não é uma exclusão para a Fase 1.
12. Função imunológica alterada, incluindo, mas não se limitando a: doença inflamatória intestinal; enterite infecciosa ativa; enterite eosinofílica; lúpus eritematoso; espondilite anquilosante; esclerodermia; esclerose múltipla. Esses critérios não incluem todas as doenças com um componente relacionado ao sistema imunológico, mas não são de natureza autoimune ou têm uma alteração primária na função imunológica geral que pode interferir no mecanismo de ação da vacina, por exemplo, doença celíaca.
13. Uso crônico concomitante de esteróides sistêmicos, exceto para doses fisiológicas de esteróides sistêmicos para reposição, definida como 5 mg de prednisona por dia ou equivalente, ou uso local (tópico, nasal, oftálmico ou inalatório) de esteróides ou uso concomitante prévio com quimioterapia. Os esteroides sistêmicos devem ter sido descontinuados ≥ 2 semanas antes do primeiro tratamento. O uso prévio de corticóides em esquemas de curta duração (duração inferior a 3 dias) para indicações como profilaxia de reações ao contraste intravenoso para estudos de imagem ou EAs relacionados à quimioterapia não são considerados parte desta exclusão. O uso prévio de corticóides para metástases cerebrais terminando antes do dia -14 não é considerado como parte deste critério de exclusão.
14. Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
15. Mulheres grávidas ou amamentando.
16. Cardiomiopatia clinicamente significativa, doença coronariana, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou acidente vascular cerebral em 1 ano.
17. Doença intercorrente não controlada, que interferiria na capacidade do sujeito de realizar o programa de tratamento.
18. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador principal ou do monitor médico, indique que o sujeito é um candidato ruim para tratamento com CV301 ou que comprometa o sujeito ou a integridade dos dados obtidos.
19. Impedimento médico ou psicológico ao cumprimento do protocolo.