Un ensayo de CV301 en combinación con terapia anti-PD-1 en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión para la Fase 1:

1. Los sujetos deben tener un tumor sólido maligno localmente avanzado metastásico o irresecable, confirmado histológicamente por el Laboratorio de Patología del NCI. Se harán esfuerzos, en la medida de lo posible, para inscribir sujetos con tipos de tumores con expresión aumentada conocida de CEA o MUC-1 (como pulmón, mama, ovario, próstata, colorrectal, pancreático, vejiga, gástrico, cuello uterino, etc.) .

2. Los sujetos pueden tener una enfermedad medible o no medible pero evaluable. Los sujetos con enfermedad metastásica resecada quirúrgicamente o ablacionada con alto riesgo de recaída también son elegibles.

   Terapia previa: los sujetos deben haber completado o tenido una progresión de la enfermedad en al menos una línea previa de terapia apropiada para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o no ser candidatos para una terapia de eficacia comprobada para su enfermedad.

3. Los sujetos con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben tener una progresión de la enfermedad con la terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones.
4. Debe haber un mínimo de 4 semanas desde cualquier quimioterapia, inmunoterapia y/o radiación previa, con la excepción de la terapia hormonal para el cáncer de próstata y de mama, la terapia dirigida a HER2 para el cáncer de mama HER2+ (3+ IHC o FISH+), la terapia de mantenimiento para cáncer colorrectal o pancreático, y terapia con erlotinib en cáncer de pulmón con mutación en EGFR bajo la condición de que los sujetos estén en estas terapias durante al menos dos meses antes del inicio del tratamiento de prueba. Debe haber un mínimo de 6 semanas desde cualquier terapia anterior con anticuerpos (como ipilimumab o Anti-PD1/PDL1) debido a la vida media prolongada.
5. Los sujetos deben haberse recuperado (Grado 1 o base) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con la terapia anterior. Por lo general, esto es de 3 a 4 semanas para los sujetos que recibieron terapia citotóxica más recientemente, a excepción de las nitrosoureas y la mitomicina C, para las cuales se necesitan 6 semanas para la recuperación.
6. Hombres o mujeres, edad ≥ 18 años.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 o Karnofsky ≥ 70 % (consulte la Sección 19.1, Apéndice I y la Sección 19.2, Apéndice II).

8. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación

   a. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): i. CrCl femenino = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica en mg/dL] ii. Hombre CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica en mg/dL] b. Alanina Aminotransferasa (ALT) y Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN c. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN O en sujetos con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN d. Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia): i. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1/ µL

9. Los sujetos deben tener una oximetría de pulso inicial > 90 % con aire ambiente.
10. Se desconocen los efectos de CV301 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al ensayo y durante la duración de la participación en el ensayo y por un período de 4 meses. después de la última vacunación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato.
11. Los sujetos con cáncer de próstata deben continuar recibiendo terapia con agonistas de GnRH (a menos que se haya realizado una orquiectomía).
12. Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión para la Fase 1b:

1. NSCLC no escamoso confirmado histológicamente, localmente avanzado metastásico o no resecable. Se deben evaluar las mutaciones procesables de EGFR y las translocaciones de ALK/ROS-1 a las que se puede apuntar con la terapia aprobada por la FDA y se debe determinar que no están presentes mediante métodos estándar. La expresión de PD-L1 debe haberse determinado con un método validado o la muestra del tumor debe estar disponible para la determinación de la expresión de PD-L1.

2. Poblacion de pacientes:

   • Fase 1b, Cohorte 1 (Nivolumab + CV301): Los pacientes con progresión durante o después de platino previo, con o sin quimioterapia de mantenimiento de cambio son elegibles

   • Fase 1b, Cohorte 2 (Pembrolizumab + CV301): Los pacientes deben haber recibido pembrolizumab como terapia de primera línea para NSCLC según las indicaciones aprobadas por la FDA en primera línea durante al menos 11 semanas y evaluados por RECIST para tener RC, PR o SD en la semana 12 (+/- 1 semana).

   A partir de junio de 2017, las indicaciones aprobadas por la FDA para el tratamiento de primera línea incluyen 2 indicaciones para pembrolizumab:

   • Como agente único para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico cuyos tumores tienen una alta expresión de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥50 %) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, sin tumor genómico EGFR o ALK aberraciones
   • En combinación con pemetrexed y carboplatino, como tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico no escamoso. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la supervivencia libre de progresión. La continuación de la aprobación para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación.

   El mantenimiento con pemetrexed como agente único después de los 4 ciclos iniciales de pemetrexed en combinación con carboplatino y pembrolizumab está permitido y es opcional según la práctica estándar del investigador o institucional.

3. En caso de recurrencia metastásica de un NSCLC previo en etapa temprana, cualquier quimioterapia o radioterapia debe haber finalizado más de 12 meses antes del inicio del tratamiento de primera línea, ya sea pembrolizumab solo o en combinación con pemetrexed y carboplatino.
4. Estado funcional ECOG 0 y 1.
5. Hombres o mujeres, edad ≥ 18 años

6. Tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

     i. CrCl femenino = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica en mg/dL] ii. Hombre CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica en mg/dL]

   • RAN > 1/µL
   • Plaquetas ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobina > 9 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional o bilirrubina directa < LSN si la bilirrubina total > 1,5-3,0 x ULN
   • AST/ALT < 2,5 × ULN institucional, o < 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas
7. Tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (IRM) según RECIST 1.1.
8. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.
9. Ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
10. WOCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que Nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación (Fase 1b, Cohorte 1). WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante al menos 4 meses (según la información de prescripción aprobada de pembrolizumab) después de la última dosis del fármaco en investigación (Fase 1b, Cohorte 2).
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de coriogonadotropina humana β (HCG)) en la selección. Deben tener confirmación por una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas previas a la primera dosis de Nivolumab (Fase 1b, Cohorte 1), o dentro de las 24 horas previas a la primera dosis de Pembrolizumab (Fase 1b, Cohorte 2) en el contexto de este juicio
12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben Nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.
13. Los sujetos deben tener, antes del tratamiento de prueba, al menos 10 portaobjetos de tejido sin teñir (o un bloque de tejido del que se puedan cortar 10 portaobjetos) de una biopsia o resección quirúrgica anterior para enviarlos con fines de investigación.

Opcional para la Fase 1b.

Criterios de Exclusión para todas las Fases:

1. Sujetos con mutaciones de EGFR, ALK o translocaciones de ROS-1 candidatos a terapia dirigida.
2. Histología escamosa del NSCLC.
3. Otros agentes en investigación concurrentes (los sujetos son elegibles para inscribirse 4 semanas después de completar el agente en investigación anterior).
4. Más de 1 régimen de quimioterapia previo para NSCLC localmente avanzado o metastásico, con la excepción de la fase 1, en la que se permiten terapias múltiples en todos los tipos de tumores. Cualquier régimen de quimioterapia anterior diferente de pemetrexed-carboplatino en combinación con pembrolizumab como quimioterapia de primera línea para candidatos a mantenimiento de primera línea con pembrolizumab (Fase 1b).
5. Quimioterapia o radioterapia simultánea u otra inmunoterapia no permitida explícitamente por los criterios de inclusión para esa fase del ensayo.
6. Los sujetos tratados con PD-1/L1 o cualquier otro agente inmunoterapéutico experimental fuera de los parámetros establecidos en los criterios de inclusión están excluidos de la inscripción en la Fase 1b, pero pueden inscribirse en la Fase 1.
7. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con un riesgo estimado de recurrencia superior al 50 %. Ejemplos de neoplasias malignas de bajo riesgo de recurrencia son cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer colorrectal estadios I y II, cáncer de mama estadios I y II, cáncer de próstata estadios I y II, etc.
8. Pacientes con lesiones metastásicas en el cerebro.
9. Antecedentes de alergia o reacción adversa a la vacunación previa con el virus vaccinia, antibióticos aminoglucósidos o productos de huevo; antecedentes de alergia a la vacunación contra la viruela.
10. Infección activa dentro de las 72 horas previas a la vacunación.

11. Los sujetos no deben tener evidencia conocida de estar inmunocomprometidos como se indica a continuación:

    1. Positividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis crónica, incluido el virus de la hepatitis B y C
    2. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
    3. Terapia inmunosupresora post-trasplante de órganos
    4. Asplenia es una exclusión para la Fase 1b, pero no es una exclusión para la Fase 1.
12. Función inmunitaria alterada, que incluye, entre otros: enfermedad inflamatoria intestinal; enteritis infecciosa activa; enteritis eosinofílica; lupus eritematoso; espondiloartritis anquilosante; esclerodermia; esclerosis múltiple. Estos criterios no incluyen todas las enfermedades con un componente relacionado con el sistema inmunitario, pero que no sean de naturaleza autoinmune o tengan una alteración primaria en la función inmunitaria general que pueda interferir con el mecanismo de acción de la vacuna, por ejemplo, la enfermedad celíaca.
13. Uso crónico concurrente de esteroides sistémicos, excepto para dosis fisiológicas de esteroides sistémicos de reemplazo, definidas como 5 mg de prednisona por día o equivalente, o uso de esteroides locales (tópicos, nasales, oftálmicos o inhalados) o uso previo concomitante con quimioterapia. Los esteroides sistémicos deben haberse interrumpido ≥ 2 semanas antes del primer tratamiento. No se considera parte de esta exclusión el uso previo de corticoides en esquemas a corto plazo (duración inferior a 3 días) para indicaciones como la profilaxis de reacciones al contraste intravenoso para estudios de imagen o EA relacionados con la quimioterapia. El uso previo de corticoides para metástasis cerebrales que terminen antes del día -14 no se considera parte de este criterio de exclusión.
14. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
15. Mujeres embarazadas o lactantes.
16. Miocardiopatía clínicamente significativa, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association o accidente cerebrovascular en el plazo de 1 año.
17. Enfermedad intercurrente no controlada, que interferiría en la capacidad del sujeto para llevar a cabo el programa de tratamiento.
18. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador principal o del monitor médico, indique que el sujeto no es un buen candidato para el tratamiento con CV301 o que pondría en peligro al sujeto o la integridad de los datos obtenidos.
19. Impedimento médico o psicológico para el cumplimiento del protocolo.