Eine Studie mit CV301 in Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien für die Phase 1:

1. Die Probanden müssen einen metastasierten oder nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumor haben, der histologisch vom Labor für Pathologie, NCI, bestätigt wurde. Es werden so weit wie möglich Anstrengungen unternommen, Probanden mit Tumortypen mit bekannter erhöhter Expression von CEA oder MUC-1 (wie Lunge, Brust, Eierstöcke, Prostata, Dickdarm, Bauchspeicheldrüse, Blase, Magen, Gebärmutterhals usw.) aufzunehmen. .

2. Die Probanden können eine messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit haben. Patienten mit chirurgisch resezierten oder abgetragenen metastasierten Erkrankungen mit hohem Rückfallrisiko sind ebenfalls geeignet.

   Vorherige Therapie: Die Probanden müssen mindestens eine vorherige Linie einer krankheitsgerechten Therapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen abgeschlossen haben oder eine Krankheitsprogression hatten oder keine Kandidaten für eine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit für ihre Krankheit sein.

3. Patienten mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoranomalien sollten eine Krankheitsprogression unter einer von der FDA zugelassenen Therapie für diese Aberrationen aufweisen.
4. Es sollten mindestens 4 Wochen nach jeder vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie und/oder Bestrahlung vergehen, mit Ausnahme der Hormontherapie bei Prostata- und Brustkrebs, der HER2-gerichteten Therapie bei HER2+ Brustkrebs (3+ IHC oder FISH+), der Erhaltungstherapie für Darm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs und Erlotinib-Therapie bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs unter der Bedingung, dass die Probanden diese Therapien mindestens zwei Monate vor Beginn der Studienbehandlung erhalten. Aufgrund der verlängerten Halbwertszeit sollte eine vorherige Antikörpertherapie (wie Ipilimumab oder Anti-PD1/PDL1) mindestens 6 Wochen dauern.
5. Die Probanden müssen sich von jeder klinisch signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert). Typischerweise beträgt dies 3-4 Wochen für Patienten, die zuletzt eine zytotoxische Therapie erhalten haben, mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C, für die 6 Wochen zur Genesung benötigt werden.
6. Männer oder Frauen, Alter ≥ 18 Jahre.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 oder Karnofsky ≥ 70 % (siehe Abschnitt 19.1, Anhang I und Abschnitt 19.2, Anhang II).

8. Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert

   A. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel): i. Weibliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] / [72 x Serumkreatinin in mg/dL] ii. Männliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] / [72 x Serumkreatinin in mg/dL] b. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN c. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN d. Hämatologische Eignungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn): i. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1/µL

9. Die Probanden müssen eine Grundlinien-Pulsoximetrie von > 90 % auf Raumluft haben.
10. Die Auswirkungen von CV301 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von 4 Monaten einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen nach der letzten Impfung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
11. Patienten mit Prostatakrebs müssen weiterhin eine Therapie mit GnRH-Agonisten erhalten (es sei denn, es wurde eine Orchiektomie durchgeführt).
12. Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterschreiben.

Einschlusskriterien für die Phase 1b:

1. Histologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC, metastasiert oder inoperabel, lokal fortgeschritten. Umsetzbare EGFR-Mutationen und ALK/ROS-1-Translokationen, die mit einer von der FDA zugelassenen Therapie anvisiert werden können, müssen bewertet und mit Standardmethoden als nicht vorhanden befunden werden. Die Expression von PD-L1 muss mit einer validierten Methode bestimmt worden sein oder eine Tumorprobe muss für die Bestimmung der PD-L1-Expression verfügbar sein.

2. Patientenpopulation:

   • Phase 1b, Kohorte 1 (Nivolumab + CV301): Patienten mit Progression unter oder nach vorheriger Platinbehandlung, mit oder ohne Switch-Erhaltungschemotherapie sind geeignet

   • Phase 1b, Kohorte 2 (Pembrolizumab + CV301): Die Patienten müssen Pembrolizumab als Erstlinientherapie für NSCLC gemäß den von der FDA zugelassenen Indikationen in Erstlinientherapie für mindestens 11 Wochen erhalten haben und von RECIST als CR, PR oder SD eingestuft worden sein in Woche 12 (+/- 1 Woche).

   Ab Juni 2017 umfassen die von der FDA zugelassenen Indikationen für die Erstlinienbehandlung 2 Indikationen für Pembrolizumab:

   • Als Einzelwirkstoff für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine hohe PD-L1-Expression aufweisen (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50 %), wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt, ohne EGFR- oder ALK-Genomtumor Aberrationen.
   • In Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung basierend auf der Ansprechrate des Tumors und dem progressionsfreien Überleben zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängen.

   Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed als Monotherapie nach den ersten 4 Pemetrexed-Zyklen in Kombination mit Carboplatin und Pembrolizumab ist zulässig und optional gemäß Prüfarzt oder institutioneller Standardpraxis.

3. Im Falle eines metastasierten Wiederauftretens eines früheren NSCLC im Frühstadium muss jede Chemotherapie oder Strahlentherapie mehr als 12 Monate vor Beginn der Erstlinienbehandlung abgeschlossen sein, entweder mit Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin.
4. ECOG-Leistungsstatus 0 und 1.
5. Männer oder Frauen, Alter ≥ 18 Jahre

6. Haben Sie eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

     ich. Weibliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] / [72 x Serumkreatinin in mg/dL] ii. Männliche CrCl = [(140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] / [72 x Serum-Kreatinin in mg/dL]

   • ANC > 1/µl
   • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
   • Hämoglobin > 9 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung oder direktes Bilirubin < ULN, wenn Gesamtbilirubin > 1,5-3,0 x ULN
   • AST/ALT < 2,5 × ULN oder < 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
7. Eine messbare Krankheit durch Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST 1.1 haben.
8. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
9. In der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
10. WOCBP muss geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (Phase 1b, Kohorte 1) zu vermeiden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für mindestens 4 Monate (gemäß den zugelassenen Verschreibungsinformationen von Pembrolizumab) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (Phase 1b, Kohorte 2) zu vermeiden.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von β-humanem Choriogonadotropin (HCG)) haben. Sie müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von Nivolumab (Phase 1b, Kohorte 1) oder innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von Pembrolizumab (Phase 1b, Kohorte 2) eine Bestätigung durch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest in der Umgebung von haben dieser Versuch.
12. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
13. Die Probanden müssen vor der Versuchsbehandlung mindestens 10 ungefärbte Gewebeschnitte (oder einen Gewebeblock, aus dem 10 Schnitte geschnitten werden können) aus einer früheren Biopsie oder chirurgischen Resektion zur Einreichung für Forschungszwecke haben.

Optional für Phase 1b.

Ausschlusskriterien für alle Phasen:

1. Patienten mit EGFR-Mutationen, ALK- oder ROS-1-Translokationen sind Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie.
2. Plattenepithel-Histologie von NSCLC.
3. Andere gleichzeitige Prüfagenten (Probanden können sich 4 Wochen nach Abschluss des vorherigen Prüfagenten anmelden).
4. Mehr als 1 vorheriges Chemotherapieschema für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit Ausnahme des Phase-1-Teils, in dem mehrere Therapien bei allen Tumorarten zulässig sind. Jede vorherige Chemotherapie, die sich von Pemetrexed-Carboplatin in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinien-Chemotherapie für Kandidaten für die Pembrolizumab-Erhaltungstherapie der Erstlinientherapie (Phase 1b) unterscheidet.
5. Gleichzeitige Chemotherapie oder Strahlentherapie oder andere Immuntherapie, die nicht ausdrücklich durch die Einschlusskriterien für diese Phase der Studie erlaubt ist.
6. Patienten, die außerhalb der in den Einschlusskriterien festgelegten Parameter mit PD-1/L1 oder anderen experimentellen Immuntherapeutika behandelt wurden, sind von der Aufnahme in Phase 1b ausgeschlossen, können aber in Phase 1 aufgenommen werden.
7. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit einem geschätzten Wiederholungsrisiko von mehr als 50 %. Beispiele für ein geringes Rezidivrisiko sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs, Darmkrebs im Stadium I und II, Brustkrebs im Stadium I und II, Prostatakrebs im Stadium I und II usw.
8. Patienten mit Metastasen im Gehirn.
9. Vorgeschichte einer Allergie oder unerwünschte Reaktion auf eine vorherige Impfung mit Vacciniavirus, Aminoglykosid-Antibiotika oder Eiprodukten; Vorgeschichte einer Allergie gegen Pockenimpfung.
10. Aktive Infektion innerhalb von 72 Stunden vor der Impfung.

11. Die Probanden sollten keine bekannten Anzeichen dafür haben, dass sie wie unten aufgeführt immungeschwächt sind:

    1. Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV), chronische Hepatitis-Infektion, einschließlich Hepatitis-B- und -C-Virus
    2. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
    3. Immunsuppressive Therapie nach Organtransplantation
    4. Asplenie ist ein Ausschluss für Phase 1b, aber kein Ausschluss für Phase 1.
12. Veränderte Immunfunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: entzündliche Darmerkrankung; aktive infektiöse Enteritis; eosinophile Enteritis; Lupus erythematodes; Spondylitis ankylosans; Sklerodermie; Multiple Sklerose. Diese Kriterien umfassen nicht alle Krankheiten mit einer immunbezogenen Komponente, die jedoch nicht autoimmuner Natur sind oder eine primäre Veränderung der allgemeinen Immunfunktion aufweisen, die den Wirkmechanismus des Impfstoffs beeinträchtigen kann, z. B. Zöliakie.
13. Gleichzeitige chronische Anwendung von systemischen Steroiden, mit Ausnahme von physiologischen Dosen von systemischen Steroiden als Ersatz, definiert als 5 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent, oder lokale (topische, nasale, ophthalmische oder inhalative) Steroidanwendung oder vorherige gleichzeitige Anwendung mit Chemotherapie. Systemische Steroide müssen ≥ 2 Wochen vor der ersten Behandlung abgesetzt worden sein. Die vorherige Anwendung von Kortikoiden in Kurzzeitschemata (Dauer kürzer als 3 Tage) für Indikationen wie die Prophylaxe von Reaktionen auf intravenöses Kontrastmittel für Bildgebungsstudien oder chemotherapiebedingte UEs werden nicht als Teil dieses Ausschlusses betrachtet. Die vorherige Anwendung von Kortikoiden bei Hirnmetastasen, die vor Tag -14 endeten, wird nicht als Teil dieser Ausschlusskriterien betrachtet.
14. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Klinisch signifikante Kardiomyopathie, Koronarerkrankung, Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres.
17. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die die Fähigkeit des Subjekts beeinträchtigen würde, das Behandlungsprogramm durchzuführen.
18. Jede andere Bedingung, die nach Meinung des leitenden Prüfarztes oder medizinischen Monitors darauf hindeuten würde, dass der Proband ein schlechter Kandidat für die Behandlung mit CV301 ist oder den Probanden oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würde.
19. Medizinisches oder psychologisches Hindernis für die Einhaltung des Protokolls.