Een proef met CV301 in combinatie met anti-PD-1-therapie bij proefpersonen met niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria voor de Fase 1:

1. Proefpersonen moeten een uitgezaaide of inoperabele lokaal gevorderde kwaadaardige solide tumor hebben, histologisch bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI. Er zullen zoveel mogelijk pogingen worden gedaan om proefpersonen met tumortypes met bekende verhoogde expressie van CEA of MUC-1 (zoals longen, borsten, eierstokken, prostaat, colorectaal, pancreas, blaas, maag, baarmoederhals, enz.) .

2. Proefpersonen kunnen een meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte hebben. Proefpersonen met een chirurgisch weggesneden of geablateerde metastatische ziekte met een hoog risico op terugval komen ook in aanmerking.

   Eerdere therapie: Proefpersonen moeten ziekteprogressie hebben gehad of gehad hebben op ten minste één eerdere lijn van ziektegeschikte therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, of geen kandidaat zijn voor therapie met bewezen werkzaamheid voor hun ziekte.

3. Proefpersonen met EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen zouden ziekteprogressie moeten hebben op door de FDA goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen.
4. Voorafgaande chemotherapie, immunotherapie en/of bestraling moet minimaal 4 weken duren, met uitzondering van hormonale therapie voor prostaat- en borstkanker, HER2-gerichte therapie voor HER2+ borstkanker (3+ IHC of FISH+), onderhoudstherapie voor colorectale of alvleesklierkanker, en erlotinib-therapie bij EGFR-gemuteerde longkanker, op voorwaarde dat proefpersonen deze therapieën gedurende ten minste twee maanden voor aanvang van de proefbehandeling volgen. Vanwege de verlengde halfwaardetijd moet er minimaal 6 weken verstrijken vanaf eerdere antilichaamtherapieën (zoals ipilimumab of Anti-PD1/PDL1).
5. Proefpersonen moeten hersteld zijn (Graad 1 of baseline) van elke klinisch significante toxiciteit geassocieerd met eerdere therapie. Doorgaans is dit 3-4 weken voor proefpersonen die recentelijk cytotoxische therapie hebben gekregen, behalve voor nitrosourea en mitomycine C, waarvoor 6 weken nodig zijn voor herstel.
6. Mannen of vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1 of Karnofsky ≥ 70%, (zie rubriek 19.1, bijlage I en rubriek 19.2, bijlage II).

8. Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd

   A. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule): i. Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / [72 x serumcreatinine in mg/dL] ii. CrCl man = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / [72 x serumcreatinine in mg/dL] b. Alanine Aminotransferase (ALT) en Aspartaat Aminotransferase (AST) ≤ 3 x de ULN c. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN d. Hematologische geschiktheidsparameters (binnen 16 dagen na aanvang van de therapie): i. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL ii. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1/ µL

9. Proefpersonen moeten basislijnpulsoximetrie > 90% op kamerlucht hebben.
10. De effecten van CV301 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en voor een periode van 4 maanden na de laatste vaccinatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
11. Personen met prostaatkanker moeten GnRH-agonisttherapie blijven krijgen (tenzij een orchidectomie is uitgevoerd).
12. Proefpersonen moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

Inclusiecriteria voor fase 1b:

1. Histologisch bevestigd niet-plaveiselcel NSCLC, gemetastaseerd of inoperabel lokaal gevorderd. Bruikbare EGFR-mutaties en ALK/ROS-1-translocaties die met door de FDA goedgekeurde therapie kunnen worden getarget, moeten worden geëvalueerd en volgens standaardmethoden niet aanwezig blijken te zijn. Expressie van PD-L1 moet zijn bepaald met een gevalideerde methode of er moet een tumormonster beschikbaar zijn voor bepaling van PD-L1-expressie.

2. Patiëntenpopulatie:

   • Fase 1b, Cohort 1 (Nivolumab + CV301): Patiënten met progressie op of na eerder platina, met of zonder switch-onderhoudschemotherapie komen in aanmerking

   • Fase 1b, Cohort 2 (Pembrolizumab + CV301): Patiënten moeten Pembrolizumab hebben gehad als eerstelijnsbehandeling voor NSCLC volgens door de FDA goedgekeurde eerstelijnsindicaties gedurende ten minste 11 weken en door RECIST zijn beoordeeld op CR, PR of SD in week 12 (+/- 1 week).

   Vanaf juni 2017 omvatten de door de FDA goedgekeurde indicaties voor eerstelijnsbehandeling 2 indicaties voor pembrolizumab:

   • Als monotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd NSCLC bij wie de tumoren een hoge PD-L1-expressie hebben (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%) zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test, zonder EGFR- of ALK-genomische tumor afwijkingen.
   • In combinatie met pemetrexed en carboplatine, als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd niet-squameus NSCLC. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van tumorresponspercentage en progressievrije overleving. Voortdurende goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van het klinische voordeel in de bevestigende onderzoeken.

   Pemetrexed monotherapie onderhoud na de eerste 4 cycli van pemetrexed in combinatie met carboplatinum en pembrolizumab is toegestaan ​​en optioneel volgens de standaardpraktijk van de onderzoeker of instelling.

3. In het geval van een gemetastaseerd recidief van een vroeger NSCLC in een vroeg stadium, moet elke chemotherapie of bestralingstherapie meer dan 12 maanden vóór de start van de eerstelijnsbehandeling zijn afgerond, hetzij met pembrolizumab alleen, hetzij in combinatie met pemetrexed en carboplatinum.
4. ECOG prestatiestatus 0 en 1.
5. Mannen of vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar

6. Een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

     i. Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / [72 x serumcreatinine in mg/dL] ii. Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / [72 x serumcreatinine in mg/dL]

   • ANC > 1/µL
   • Bloedplaatjes ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobine > 9 g/dL
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutioneel ULN of direct bilirubine < ULN als totaal bilirubine > 1,5-3,0 x ULN
   • ASAT/ALAT < 2,5 × institutionele ULN, of < 5 x ULN, als levermetastasen aanwezig zijn
7. Meetbare ziekte hebben door middel van computertomografie (CT)/Magnetic Resonance Imaging (MRI) volgens RECIST 1.1.
8. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere proefprocedures.
9. In staat zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
10. WOCBP moet geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (fase 1b, cohort 1). WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende ten minste 4 maanden (volgens de goedgekeurde Pembrolizumab-voorschrijfinformatie) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (Fase 1b, Cohort 2).
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden β-humaan choriogonadotrofine (HCG)). Ze moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab (fase 1b, cohort 1) of binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab (fase 1b, cohort 2) door een negatieve zwangerschapstest in de urine worden bevestigd in de setting van dit proces.
12. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die Nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dat wil zeggen, die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn), evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig.
13. Proefpersonen moeten voorafgaand aan de proefbehandeling ten minste 10 ongekleurde weefselglaasjes (of een weefselblok waaruit 10 objectglaasjes kunnen worden gesneden) hebben van een eerdere biopsie of chirurgische resectie voor indiening voor onderzoeksdoeleinden.

Optioneel voor fase 1b.

Uitsluitingscriteria voor alle fasen:

1. Proefpersonen met EGFR-mutaties, ALK- of ROS-1-translocatiekandidaten voor gerichte therapie.
2. Squameuze histologie van NSCLC.
3. Andere gelijktijdige onderzoeksagenten (proefpersonen komen in aanmerking voor inschrijving 4 weken na voltooiing van eerdere onderzoeksagent).
4. Meer dan 1 eerder chemotherapieschema voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, met uitzondering van het fase 1-gedeelte, waarin meerdere therapieën zijn toegestaan ​​voor alle tumortypes. Elk eerder chemotherapieschema dat verschilt van pemetrexed-carboplatinum in combinatie met pembrolizumab als eerstelijnschemotherapie voor kandidaten voor onderhoud van pembrolizumab in de eerste lijn (fase 1b).
5. Gelijktijdige chemotherapie of radiotherapie of andere immunotherapie die niet expliciet is toegestaan ​​volgens de inclusiecriteria voor die fase van het onderzoek.
6. Proefpersonen die zijn behandeld met PD-1/L1 of andere experimentele immunotherapeutische middelen buiten de parameters die zijn vastgelegd in de inclusiecriteria, worden uitgesloten van deelname aan fase 1b, maar kunnen worden opgenomen in fase 1.
7. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar met een geschat recidiefrisico van meer dan 50%. Voorbeelden van maligniteiten met een laag risico op recidief zijn niet-melanome huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, oppervlakkige blaaskanker, colorectale kanker stadium I en II, borstkanker stadium I en II, prostaatkanker stadium I en II, enz.
8. Patiënten met uitgezaaide laesies in de hersenen.
9. Geschiedenis van allergie of ongewenste reactie op eerdere vaccinatie met vacciniavirus, aminoglycoside-antibiotica of eiproducten; voorgeschiedenis van allergie voor pokkenvaccinatie.
10. Actieve infectie binnen 72 uur voorafgaand aan vaccinatie.

11. Proefpersonen mogen geen bekend bewijs hebben dat ze immuungecompromitteerd zijn, zoals hieronder vermeld:

    1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positiviteit, chronische hepatitis-infectie, inclusief hepatitis B- en C-virus
    2. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
    3. Immunosuppressieve therapie na orgaantransplantatie
    4. Asplenia is een uitsluiting voor fase 1b, maar is geen uitsluiting voor fase 1.
12. Veranderde immuunfunctie, waaronder, maar niet beperkt tot: inflammatoire darmziekte; actieve infectieuze enteritis; eosinofiele enteritis; lupus erythematosus; spondylitis ankylopoetica; sclerodermie; multiple sclerose. Deze criteria omvatten niet alle ziekten met een immuungerelateerde component, maar zijn niet auto-immuun van aard of hebben een primaire wijziging in de algemene immuunfunctie die het werkingsmechanisme van het vaccin kan verstoren, bijvoorbeeld coeliakie.
13. Gelijktijdig chronisch gebruik van systemische steroïden, behalve voor fysiologische doses van systemische steroïden ter vervanging, gedefinieerd als 5 mg prednison per dag of equivalent, of lokaal (topisch, nasaal, oftalmisch of geïnhaleerd) gebruik van steroïden of eerder gelijktijdig gebruik met chemotherapie. Systemische steroïden moeten ≥ 2 weken vóór de eerste behandeling zijn stopgezet. Eerder gebruik van corticoïden in kortdurende schema's (duur korter dan 3 dagen) voor indicaties zoals profylaxe van reacties op intraveneuze contrastmiddelen voor beeldvormingsonderzoeken of chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen worden niet beschouwd als onderdeel van deze uitsluiting. Eerder gebruik van corticoïden voor hersenmetastasen eindigend voor dag -14 wordt niet beschouwd als onderdeel van deze uitsluitingscriteria.
14. Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
16. Klinisch significante cardiomyopathie, coronaire ziekte, hartfalen New York Heart Association klasse III of IV, of cerebrovasculair accident binnen 1 jaar.
17. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, die het vermogen van de proefpersoon om het behandelingsprogramma uit te voeren zou verstoren.
18. Elke andere aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker of medische waarnemer, zou aangeven dat de proefpersoon een slechte kandidaat is voor behandeling met CV301 of die de proefpersoon of de integriteit van de verkregen gegevens in gevaar zou brengen.
19. Medische of psychologische belemmering voor het naleven van het protocol.