En utprøving av CV301 i kombinasjon med anti-PD-1-terapi hos personer med ikke-småcellet lungekreft

Inkluderingskriterier for fase 1:

1. Pasienter må ha en metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert malign solid tumor, histologisk bekreftet av Laboratory of Pathology, NCI. Det vil i størst mulig grad bli gjort en innsats for å registrere personer med tumortyper med kjent økt uttrykk for CEA eller MUC-1 (som lunge, bryst, eggstokk, prostata, kolorektal, bukspyttkjertel, blære, mage, livmorhals, etc.) .

2. Forsøkspersoner kan ha målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom. Personer med kirurgisk resekert eller ablatert metastatisk sykdom med høy risiko for tilbakefall er også kvalifisert.

   Tidligere behandling: Forsøkspersonene må ha fullført eller hatt sykdomsprogresjon på minst én tidligere linje med sykdomsegnet behandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom, eller ikke være kandidater for behandling med bevist effekt for sykdommen.

3. Personer med EGFR- eller ALK-genomiske tumoravvik bør ha sykdomsprogresjon på FDA-godkjent terapi for disse aberrasjonene.
4. Det bør være minimum 4 uker fra tidligere kjemoterapi, immunterapi og/eller stråling, med unntak av hormonbehandling for prostata- og brystkreft, HER2-rettet behandling for HER2+ brystkreft (3+ IHC eller FISH+), vedlikeholdsbehandling for kolorektal eller bukspyttkjertelkreft, og erlotinibbehandling ved EGFR-mutert lungekreft under forutsetning av at forsøkspersonene er på disse behandlingene i minst to måneder før oppstart av prøvebehandling. Det bør være minst 6 uker fra tidligere antistoffbehandlinger (som ipilimumab eller Anti-PD1/PDL1) på grunn av forlenget halveringstid.
5. Pasienter må ha kommet seg (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere behandling. Vanligvis er dette 3-4 uker for forsøkspersoner som sist mottok cellegiftbehandling, bortsett fra nitrosoureas og mitomycin C, hvor 6 uker er nødvendig for restitusjon.
6. Menn eller kvinner, alder ≥ 18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1 eller Karnofsky ≥ 70 %, (se avsnitt 19.1, vedlegg I og avsnitt 19.2, vedlegg II).

8. Forsøkspersonene må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor

   en. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor): i. Kvinne CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] ii. Hann CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] b. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN c. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN d. Hematologiske kvalifikasjonsparametere (innen 16 dager etter start av terapi): i. Blodplateantall ≥ 100 000/µL ii. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1/ µL

9. Forsøkspersonene må ha baseline pulsoksymetri > 90 % på romluft.
10. Effekten av CV301 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før prøvestart og under varigheten av prøvedeltakelsen og i en periode på 4 måneder etter siste vaksinasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
11. Personer med prostatakreft må fortsette å motta GnRH-agonistbehandling (med mindre orkiektomi er utført).
12. Forsøkspersonene må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Inkluderingskriterier for fase 1b:

1. Histologisk bekreftet ikke-plateepitel NSCLC, metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert. Handlingsbare EGFR-mutasjoner og ALK/ROS-1-translokasjoner som kan målrettes med FDA-godkjent terapi må evalueres og finnes ikke tilstede ved standardmetoder. Ekspresjon av PD-L1 må ha blitt bestemt med en validert metode eller tumorprøve må være tilgjengelig for PD-L1-ekspresjonsbestemmelse.

2. Pasientpopulasjon:

   • Fase 1b, kohort 1 (Nivolumab + CV301): Pasienter med progresjon på eller etter tidligere platina, med eller uten vedlikeholdskjemoterapi ved bytte er kvalifisert

   • Fase 1b, kohort 2 (Pembrolizumab + CV301): Pasienter må ha vært på Pembrolizumab som førstelinjebehandling for NSCLC i henhold til FDA-godkjente indikasjoner i førstelinje i minst 11 uker og vurdert av RECIST for å ha CR, PR eller SD ved uke 12 (+/- 1 uke).

   Fra juni 2017 inkluderer FDA-godkjente indikasjoner for frontlinjebehandling 2 indikasjoner for Pembrolizumab:

   • Som enkeltmiddel for førstelinjebehandling av pasienter med metastatisk NSCLC hvis svulster har høy PD-L1-ekspresjon (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%) som bestemt av en FDA-godkjent test, uten EGFR eller ALK genomisk tumor aberrasjoner.
   • I kombinasjon med pemetrexed og karboplatin, som førstelinjebehandling av pasienter med metastatisk ikke-plateepitel NSCLC. Denne indikasjonen er godkjent under akselerert godkjenning basert på tumorresponsrate og progresjonsfri overlevelse. Fortsatt godkjenning for denne indikasjonen kan være betinget av verifisering og beskrivelse av klinisk nytte i bekreftende forsøk.

   Pemetrexed enkeltmiddel vedlikehold etter de første 4 syklusene med pemetrexed i kombinasjon med karboplatina og Pembrolizumab er tillatt og valgfritt i henhold til utreder eller institusjonell standardpraksis.

3. Ved metastatisk residiv av et tidligere tidlig stadium av NSCLC, må all kjemoterapi eller strålebehandling være avsluttet mer enn 12 måneder før starten av førstelinjebehandlingen, enten Pembrolizumab alene eller i kombinasjon med pemetrexed og karboplatinum.
4. ECOG ytelsesstatus 0 og 1.
5. Menn eller kvinner, alder ≥ 18 år

6. Har normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

     Jeg. Kvinne CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] ii. Mannlig CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

   • ANC > 1/µL
   • Blodplater ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobin > 9 g/dL
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN eller direkte bilirubin < ULN hvis total bilirubin > 1,5-3,0 x ULN
   • ASAT/ALT < 2,5 × institusjonell ULN, eller < 5 x ULN, hvis levermetastaser er tilstede
7. Har målbar sykdom ved computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI) per RECIST 1.1.
8. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prøveprosedyrer.
9. Kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
10. WOCBP må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden som kreves for at Nivolumab skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel (fase 1b, kohort 1). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i minst 4 måneder (i henhold til godkjent forskrivningsinformasjon for Pembrolizumab) etter siste dose av undersøkelsesmedisin (Fase 1b, Kohort 2).
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter β-humant koriogonadotropin (HCG)) ved screening. De må ha bekreftet med en negativ uringraviditetstest innen 24 timer før den første dosen av Nivolumab (fase 1b, kohort 1), eller innen 24 timer før den første dosen av Pembrolizumab (fase 1b, kohort 2) i innstillingen av denne rettssaken.
12. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får Nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile), så vel som azoospermiske menn, trenger ikke prevensjon.
13. Forsøkspersonene må før prøvebehandling ha minst 10 ufargede vevsglass (eller en vevsblokk som 10 objektglass kan kuttes fra) fra en tidligere biopsi eller kirurgisk reseksjon for innsending til forskningsformål.

Valgfritt for fase 1b.

Ekskluderingskriterier for alle faser:

1. Personer med EGFR-mutasjoner, ALK eller ROS-1 translokasjoner kandidater til målrettet terapi.
2. Squamous histologi av NSCLC.
3. Andre samtidige undersøkelsesmidler (personene er kvalifisert til å melde seg på 4 uker etter fullføring av tidligere undersøkelsesmiddel).
4. Mer enn 1 tidligere kjemoterapiregime for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC med unntak av fase 1-delen, der flere terapier er tillatt i alle tumortyper. Ethvert tidligere kjemoterapiregime forskjellig fra pemetrexed-karboplatinum i kombinasjon med Pembrolizumab som førstelinjekjemoterapi for kandidater til Pembrolizumab vedlikehold av førstelinje (fase 1b).
5. Samtidig kjemoterapi eller strålebehandling eller annen immunterapi er ikke eksplisitt tillatt av inklusjonskriteriene for den fasen av forsøket.
6. Forsøkspersoner behandlet med PD-1/L1 eller andre eksperimentelle immunterapeutiske midler utenfor parametrene fastsatt i inklusjonskriteriene, er ekskludert fra registrering i fase 1b, men kan registreres i fase 1.
7. Annen malignitet innen de siste 5 årene med en estimert risiko for tilbakefall høyere enn 50 %. Eksempler på lav risiko for residiv maligniteter er ikke-melanom hudkreft, in situ cervical, overfladisk blærekreft, kolorektal kreft stadium I og II, brystkreft stadium I og II, prostatakreft stadium I og II, etc.
8. Pasienter med metastatiske lesjoner i hjernen.
9. Anamnese med allergi eller uønsket reaksjon på tidligere vaksinasjon med vacciniavirus, aminoglykosid-antibiotika eller eggprodukter; historie med allergi mot koppevaksinasjon.
10. Aktiv infeksjon innen 72 timer før vaksinasjon.

11. Forsøkspersoner skal ikke ha kjente bevis for å være immunkompromittert som oppført nedenfor:

    1. Human immunsviktvirus (HIV) positivitet, kronisk hepatittinfeksjon, inkludert hepatitt B- og C-virus
    2. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
    3. Immunsuppressiv terapi etter organtransplantasjon
    4. Asplenia er en eksklusjon for fase 1b, men er ikke en eksklusjon for fase 1.
12. Endret immunfunksjon, inkludert, men ikke begrenset til: inflammatorisk tarmsykdom; aktiv infeksiøs enteritt; eosinofil enteritt; lupus erythematosus; ankyloserende spondylitt; sklerodermi; multippel sklerose. Disse kriteriene inkluderer ikke alle sykdommer med en immunrelatert komponent, men er ikke autoimmune av natur eller har en primær endring i den generelle immunfunksjonen som kan forstyrre vaksinens virkningsmekanisme, for eksempel cøliaki.
13. Samtidig kronisk bruk av systemiske steroider, bortsett fra fysiologiske doser av systemiske steroider for erstatning, definert som 5 mg prednison per dag eller tilsvarende, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhalert) steroidbruk eller tidligere samtidig bruk med kjemoterapi. Systemiske steroider må ha blitt seponert ≥ 2 uker før første behandling. Tidligere bruk av kortikoider i kortsiktige ordninger (varighet kortere enn 3 dager) for indikasjoner som profylakse av reaksjoner på intravenøs kontrast for avbildningsstudier eller kjemoterapirelaterte bivirkninger anses ikke som en del av denne eksklusjonen. Tidligere bruk av kortikoider for hjernemetastaser som slutter før dag -14 regnes ikke som en del av dette eksklusjonskriteriet.
14. Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet.
15. Gravide eller ammende kvinner.
16. Klinisk signifikant kardiomyopati, koronarsykdom, hjertesvikt New York Heart Association klasse III eller IV, eller cerebrovaskulær ulykke innen 1 år.
17. Ukontrollert interkurrent sykdom, som ville forstyrre pasientens evne til å gjennomføre behandlingsprogrammet.
18. Enhver annen tilstand som, etter hovedetterforskerens eller medisinske overvåkerens oppfatning, indikerer at forsøkspersonen er en dårlig kandidat for behandling med CV301 eller vil sette forsøkspersonen eller integriteten til de innhentede dataene i fare.
19. Medisinsk eller psykologisk hindring for overholdelse av protokollen.