Próba CV301 w połączeniu z terapią anty-PD-1 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria włączenia do Fazy 1:

1. Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowanego złośliwego guza litego z przerzutami lub nieoperacyjnego, potwierdzonego histologicznie przez Laboratorium Patologii, NCI. Zostaną podjęte starania, w miarę możliwości, w celu włączenia pacjentów z typami nowotworów o znanej zwiększonej ekspresji CEA lub MUC-1 (takimi jak płuca, piersi, jajniki, prostata, jelita grubego, trzustka, pęcherz moczowy, żołądek, szyjka macicy itp.) .

2. Pacjenci mogą mieć mierzalną lub niemierzalną, ale dającą się ocenić chorobę. Kwalifikują się również pacjenci z chirurgicznie usuniętą lub usuniętą chorobą przerzutową z wysokim ryzykiem nawrotu.

   Wcześniejsza terapia: pacjenci muszą ukończyć lub mieć progresję choroby na co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia odpowiedniej dla choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami lub nie być kandydatami do terapii o udowodnionej skuteczności w ich chorobie.

3. Pacjenci z aberracjami genomowymi guza EGFR lub ALK powinni mieć progresję choroby zgodnie z terapią zatwierdzoną przez FDA dla tych aberracji.
4. Od jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii i/lub radioterapii powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie, z wyjątkiem terapii hormonalnej raka gruczołu krokowego i piersi, terapii ukierunkowanej na HER2 w raku piersi HER2+ (3+ IHC lub FISH+), terapii podtrzymującej w przypadku raka jelita grubego lub trzustki oraz terapii erlotynibem w raku płuca z mutacją EGFR, pod warunkiem, że pacjenci stosują te terapie przez co najmniej dwa miesiące przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Ze względu na wydłużony okres półtrwania należy odczekać co najmniej 6 tygodni od jakichkolwiek wcześniejszych terapii przeciwciałami (takich jak ipilimumab lub anty-PD1/PDL1).
5. Pacjenci musieli wyleczyć się (stopień 1 lub poziom wyjściowy) z jakiejkolwiek klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią. Zazwyczaj jest to 3-4 tygodnie dla osób, które ostatnio otrzymały terapię cytotoksyczną, z wyjątkiem nitrozomoczników i mitomycyny C, w przypadku których potrzeba 6 tygodni na powrót do zdrowia.
6. Mężczyźni lub kobiety, wiek ≥ 18 lat.
7. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 lub Karnofsky ≥ 70% (patrz rozdział 19.1, załącznik I i rozdział 19.2, załącznik II).

8. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

   A. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta): CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl] ii. CrCl u mężczyzn = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl] b. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN c. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN LUB u osób z zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN d. Hematologiczne parametry kwalifikacyjne (w ciągu 16 dni od rozpoczęcia terapii): Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl ii. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1/ µl

9. Pacjenci muszą mieć wyjściowy pulsoksymetr > 90% w powietrzu pokojowym.
10. Wpływ CV301 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i na czas trwania udziału w badaniu oraz przez okres 4 miesięcy po ostatnim szczepieniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
11. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego muszą kontynuować terapię agonistą GnRH (chyba że wykonano orchiektomię).
12. Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i być chętne do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria włączenia do fazy 1b:

1. Histologicznie potwierdzony niepłaskonabłonkowy NSCLC, przerzutowy lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany. Należy ocenić mutacje genu EGFR i translokacje ALK/ROS-1, na które można nakierować terapię zatwierdzoną przez FDA, i stwierdzić ich brak za pomocą standardowych metod. Ekspresja PD-L1 musi zostać określona za pomocą zwalidowanej metody lub musi być dostępna próbka guza do oznaczenia ekspresji PD-L1.

2. Populacja pacjentów:

   • Faza 1b, kohorta 1 (niwolumab + CV301): kwalifikują się pacjenci z progresją w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu platyną, z chemioterapią podtrzymującą lub bez niej.

   • Faza 1b, kohorta 2 (pembrolizumab + CV301): Pacjenci muszą być leczeni pembrolizumabem jako lekiem pierwszego rzutu NSCLC zgodnie ze wskazaniami zatwierdzonymi przez FDA jako pierwszy rzut przez co najmniej 11 tygodni i ocenieni przez RECIST pod kątem CR, PR lub SD w 12. tygodniu (+/- 1 tydzień).

   Od czerwca 2017 r. zatwierdzone przez FDA wskazania do leczenia pierwszego rzutu obejmują 2 wskazania do pembrolizumabu:

   • Jako pojedynczy lek w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym NDRP, u których guzy wykazują wysoką ekspresję PD-L1 (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%), zgodnie z testem zatwierdzonym przez FDA, bez guza genomowego EGFR lub ALK aberracje.
   • W skojarzeniu z pemetreksedem i karboplatyną, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami. Wskazanie to zostało zatwierdzone w trybie przyspieszonej aprobaty na podstawie odsetka odpowiedzi guza i czasu przeżycia wolnego od progresji. Kontynuacja rejestracji dla tego wskazania może być uzależniona od weryfikacji i opisu korzyści klinicznej w badaniach potwierdzających.

   Kontynuacja leczenia pemetreksedem w monoterapii po pierwszych 4 cyklach pemetreksedu w skojarzeniu z karboplatyną i pembrolizumabem jest dozwolona i opcjonalna, zgodnie ze standardową praktyką badacza lub instytucji.

3. W przypadku nawrotu przerzutowego NSCLC we wczesnym stadium, jakakolwiek chemioterapia lub radioterapia musi zostać zakończona na ponad 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu, albo samym pembrolizumabem, albo w skojarzeniu z pemetreksedem i karboplatyną.
4. Stan wydajności ECOG 0 i 1.
5. Mężczyźni lub kobiety, wiek ≥ 18 lat

6. Mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

     I. CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl] ii. CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl]

   • ANC > 1/µl
   • Płytki krwi ≥ 100 000/µl
   • Hemoglobina > 9 g/dl
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN w placówce lub bilirubina bezpośrednia < GGN, jeśli bilirubina całkowita > 1,5-3,0 x GGN
   • AST/ALT < 2,5 × ULN w placówce lub < 5 × ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
7. Mieć mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z RECIST 1.1.
8. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych.
9. Zrozumieć i być chętnym do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
10. WOCBP musi stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku (faza 1b, kohorta 1). WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez co najmniej 4 miesiące (zgodnie z zatwierdzoną drukiem informacyjnym pembrolizumabu) po ostatniej dawce badanego leku (faza 1b, kohorta 2).
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki β-ludzkiej choriogonadotropiny (HCG)) podczas badania przesiewowego. Muszą mieć potwierdzenie ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu (faza 1b, kohorta 1) lub w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu (faza 1b, kohorta 2) w przypadku ta próba.
12. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną poinstruowani o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
13. Uczestnicy muszą mieć, przed leczeniem próbnym, co najmniej 10 niebarwionych preparatów tkankowych (lub bloczek tkanki, z którego można wyciąć 10 preparatów) z wcześniejszej biopsji lub resekcji chirurgicznej w celu przedłożenia do celów badawczych.

Opcjonalne dla fazy 1b.

Kryteria wykluczenia dla wszystkich faz:

1. Pacjenci z mutacjami EGFR, translokacjami ALK lub ROS-1 kandydaci do terapii celowanej.
2. Histologia płaskonabłonkowa NSCLC.
3. Inni współbieżni agenci badani (podmioty kwalifikują się do zapisania 4 tygodnie po ukończeniu wcześniejszego agenta badawczego).
4. Więcej niż 1 wcześniejszy schemat chemioterapii miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC z wyjątkiem części fazy 1, w której dozwolone są różne terapie we wszystkich typach nowotworów. Jakikolwiek wcześniejszy schemat chemioterapii inny niż pemetreksed-karboplatyna w skojarzeniu z pembrolizumabem jako chemioterapia pierwszego rzutu u kandydatów do podtrzymującego leczenia pierwszego rzutu pembrolizumabem (faza 1b).
5. Jednoczesna chemioterapia lub radioterapia lub inna immunoterapia, która nie jest wyraźnie dozwolona przez kryteria włączenia do tej fazy badania.
6. Pacjenci leczeni PD-1/L1 lub innymi eksperymentalnymi środkami immunoterapeutycznymi poza parametrami określonymi w kryteriach włączenia są wykluczeni z włączenia do fazy 1b, ale mogą zostać włączeni do fazy 1.
7. Inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat z szacowanym ryzykiem nawrotu większym niż 50%. Przykładami nowotworów o niskim ryzyku nawrotu są nieczerniakowy rak skóry, in situ szyjki macicy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak jelita grubego w stadium I i II, rak piersi w stadium I i II, rak prostaty w stadium I i II itp.
8. Pacjenci ze zmianami przerzutowymi w mózgu.
9. Historia alergii lub niepożądanej reakcji na wcześniejsze szczepienie wirusem krowianki, antybiotykami aminoglikozydowymi lub produktami jajecznymi; historia alergii na szczepionkę przeciw ospie.
10. Aktywna infekcja w ciągu 72 godzin przed szczepieniem.

11. Pacjenci nie powinni mieć żadnych znanych dowodów na obniżoną odporność, jak podano poniżej:

    1. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), przewlekłe zapalenie wątroby, w tym zapalenie wątroby typu B i C
    2. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
    3. Terapia immunosupresyjna po przeszczepie narządu
    4. Asplenia wyklucza fazę 1b, ale nie wyklucza fazy 1.
12. Zmieniona funkcja immunologiczna, w tym między innymi: nieswoiste zapalenie jelit; aktywne zakaźne zapalenie jelit; eozynofilowe zapalenie jelit; toczeń rumieniowaty; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; twardzina skóry; stwardnienie rozsiane. Kryteria te nie obejmują wszystkich chorób z komponentą immunologiczną, ale nie mają charakteru autoimmunologicznego ani nie mają pierwotnej zmiany w ogólnej funkcji odpornościowej, która może zakłócać mechanizm działania szczepionki, na przykład celiakia.
13. Jednoczesne przewlekłe stosowanie steroidów ogólnoustrojowych, z wyjątkiem fizjologicznych dawek steroidów ogólnoustrojowych zastępczych, zdefiniowanych jako 5 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki, lub miejscowe (miejscowe, donosowe, dooczne lub wziewne) stosowanie steroidów lub wcześniejsze jednoczesne stosowanie z chemioterapią. Steroidy działające ogólnoustrojowo należy odstawić ≥ 2 tygodnie przed pierwszym leczeniem. Wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w schematach krótkoterminowych (trwających krócej niż 3 dni) we wskazaniach, takich jak profilaktyka reakcji na dożylny środek kontrastowy w badaniach obrazowych lub AE związane z chemioterapią, nie jest uważane za część tego wyłączenia. Wcześniejsze zastosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu kończących się przed -14 dniem nie jest uważane za część kryteriów wykluczenia.
14. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Klinicznie istotna kardiomiopatia, choroba wieńcowa, niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 1 roku.
17. Niekontrolowana współistniejąca choroba, która zakłócałaby zdolność pacjenta do przeprowadzenia programu leczenia.
18. Każdy inny stan, który w opinii Głównego Badacza lub Monitora Medycznego wskazywałby, że pacjent nie jest dobrym kandydatem do leczenia CV301 lub zagrażałby podmiotowi lub integralności uzyskanych danych.
19. Medyczna lub psychologiczna przeszkoda w przestrzeganiu protokołu.