Испытание CV301 в сочетании с терапией анти-PD-1 у субъектов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения в Фазу 1:

1. Субъекты должны иметь метастатическую или нерезектабельную местно-распространенную злокачественную солидную опухоль, гистологически подтвержденную Лабораторией патологии, NCI. Будут предприняты усилия, насколько это возможно, для регистрации субъектов с типами опухолей с известной повышенной экспрессией CEA или MUC-1 (например, легких, молочной железы, яичников, предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря, желудка, шейки матки и т. д.) .

2. Субъекты могут иметь измеримое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание. Субъекты с хирургически резецированным или удаленным метастатическим заболеванием с высоким риском рецидива также имеют право на участие.

   Предшествующая терапия: Субъекты должны пройти или иметь прогрессирование заболевания, по крайней мере, на одной предшествующей линии терапии, подходящей для лечения местно-распространенного или метастатического заболевания, или не быть кандидатами на терапию с доказанной эффективностью для их заболевания.

3. Субъекты с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих аберраций.
4. Должно пройти не менее 4 недель после любой предшествующей химиотерапии, иммунотерапии и/или лучевой терапии, за исключением гормональной терапии при раке предстательной железы и молочной железы, HER2-направленной терапии при HER2+ раке молочной железы (3+ IHC или FISH+), поддерживающей терапии при колоректальный рак или рак поджелудочной железы, а также терапию эрлотинибом при раке легкого с мутацией EGFR при условии, что субъекты получают эти методы лечения в течение как минимум двух месяцев до начала пробного лечения. Должно пройти не менее 6 недель после любой предшествующей терапии антителами (такими как ипилимумаб или анти-PD1/PDL1) из-за длительного периода полувыведения.
5. Субъекты должны были выздороветь (уровень 1 или исходный уровень) от любой клинически значимой токсичности, связанной с предшествующей терапией. Как правило, это 3-4 недели для субъектов, недавно получавших цитостатическую терапию, за исключением нитрозомочевины и митомицина С, для выздоровления которых необходимо 6 недель.
6. Мужчины или женщины, возраст ≥ 18 лет.
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1 или Карновского ≥ 70% (см. Раздел 19.1, Приложение I и Раздел 19.2, Приложение II).

8. Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже.

   а. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта): i. CrCl женщин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл] ​​ii. CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл] ​​b. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН c. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН d. Гематологические параметры приемлемости (в течение 16 дней от начала терапии): i. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл ii. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1/мкл

9. Субъекты должны иметь исходную пульсоксиметрию > 90% на комнатном воздухе.
10. Воздействие CV301 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании и в течение 4 месяцев. после последней прививки. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
11. Субъекты с раком предстательной железы должны продолжать получать терапию агонистами ГнРГ (если не была выполнена орхиэктомия).
12. Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.

Критерии включения в Фазу 1b:

1. Гистологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ, метастатический или нерезектабельный местно-распространенный. Действующие мутации EGFR и транслокации ALK/ROS-1, на которые направлена ​​терапия, одобренная FDA, должны быть оценены и признаны не присутствующими стандартными методами. Экспрессия PD-L1 должна быть определена валидированным методом, или образец опухоли должен быть доступен для определения экспрессии PD-L1.

2. Популяция пациентов:

   • Фаза 1b, когорта 1 (ниволумаб + CV301): пациенты с прогрессированием на фоне предшествующей платины или после нее, с переходом на поддерживающую химиотерапию или без нее, имеют право на участие

   • Фаза 1b, когорта 2 (Пембролизумаб + CV301): пациенты должны были принимать пембролизумаб в качестве терапии первой линии для лечения НМРЛ в соответствии с одобренными FDA показаниями в первой линии в течение не менее 11 недель и по оценке RECIST иметь CR, PR или SD. на 12 неделе (+/- 1 неделя).

   По состоянию на июнь 2017 г. одобренные FDA показания для лечения первой линии включают 2 показания для пембролизумаба:

   • В качестве единственного препарата для лечения первой линии пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых имеют высокую экспрессию PD-L1 (оценка пропорции опухоли (TPS) ≥50%), как определено в тесте, одобренном FDA, без геномной опухоли EGFR или ALK. аберрации.
   • В комбинации с пеметрекседом и карбоплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. Это показание одобрено в ускоренном порядке на основании частоты ответа опухоли и выживаемости без прогрессирования. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

   Поддерживающая монотерапия пеметрекседом после первых 4 циклов пеметрекседа в комбинации с карбоплатиной и пембролизумабом разрешена и необязательна в соответствии со стандартной практикой исследователя или учреждения.

3. В случае метастатического рецидива предыдущей ранней стадии НМРЛ любая химиотерапия или лучевая терапия должны быть завершены более чем за 12 месяцев до начала лечения первой линии, будь то монотерапия пембролизумабом или в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином.
4. Состояние производительности ECOG 0 и 1.
5. Мужчины или женщины, возраст ≥ 18 лет

6. Иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

     я. CrCl женщин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл] ​​ii. CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]

   • АНК > 1/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • Гемоглобин > 9 г/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения или прямой билирубин < ВГН, если общий билирубин > 1,5-3,0 х ВГН
   • АСТ/АЛТ < 2,5 × ВГН учреждения или < 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени
7. Наличие заболевания, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST 1.1.
8. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры.
9. Способен понимать и быть готовым подписать письменный документ об информированном согласии.
10. WOCBP должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел пять периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата (фаза 1b, когорта 1). WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение как минимум 4 месяцев (согласно утвержденной информации о назначении пембролизумаба) после последней дозы исследуемого препарата (фаза 1b, когорта 2).
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц β-человеческого хориогонадотропина (ХГЧ)) при скрининге. Они должны иметь подтверждение отрицательным тестом мочи на беременность в течение 24 часов до первой дозы ниволумаба (этап 1b, когорта 1) или в течение 24 часов до первой дозы пембролизумаба (фаза 1b, когорта 2) в условиях это испытание.
12. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
13. Перед пробным лечением субъекты должны иметь не менее 10 неокрашенных предметных стекол ткани (или блок ткани, из которого можно вырезать 10 предметных стекол) из предыдущей биопсии или хирургической резекции для представления в исследовательских целях.

Необязательно для этапа 1b.

Критерии исключения для всех этапов:

1. Субъекты с мутациями EGFR, транслокациями ALK или ROS-1 являются кандидатами на таргетную терапию.
2. Плоскоклеточная гистология НМРЛ.
3. Другие параллельные исследуемые агенты (субъекты имеют право на регистрацию через 4 недели после завершения предыдущего исследуемого агента).
4. Более 1 предшествующего режима химиотерапии для местно-распространенного или метастатического НМРЛ, за исключением части фазы 1, в которой разрешены множественные терапии для всех типов опухолей. Любой предшествующий режим химиотерапии, отличный от пеметрексед-карбоплатина в комбинации с пембролизумабом в качестве химиотерапии первой линии для кандидатов на поддерживающую химиотерапию первой линии пембролизумабом (фаза 1b).
5. Сопутствующая химиотерапия или лучевая терапия или другая иммунотерапия явно не разрешены критериями включения для этой фазы исследования.
6. Субъекты, получавшие PD-1/L1 или любые другие экспериментальные иммунотерапевтические агенты за пределами параметров, установленных в критериях включения, исключаются из включения в фазу 1b, но могут быть включены в фазу 1.
7. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет с оценочным риском рецидива выше 50%. Примерами злокачественных новообразований с низким риском рецидива являются немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, колоректальный рак I и II стадии, рак молочной железы I и II стадии, рак предстательной железы I и II стадии и др.
8. Пациенты с метастатическим поражением головного мозга.
9. Наличие в анамнезе аллергии или неблагоприятной реакции на предшествующую вакцинацию вирусом коровьей оспы, аминогликозидными антибиотиками или яичными продуктами; аллергия на прививку от оспы в анамнезе.
10. Активная инфекция в течение 72 часов до вакцинации.

11. Субъекты не должны иметь известных признаков иммунодефицита, перечисленных ниже:

    1. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническая инфекция гепатита, включая вирус гепатита В и С
    2. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
    3. Иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов
    4. Аспления является исключением для фазы 1b, но не является исключением для фазы 1.
12. Измененная иммунная функция, включая, но не ограничиваясь: воспалительное заболевание кишечника; активный инфекционный энтерит; эозинофильный энтерит; Красная волчанка; анкилозирующий спондилоартрит; склеродермия; рассеянный склероз. Эти критерии не включают все заболевания с иммунным компонентом, но не являются аутоиммунными по своей природе или имеют первичное изменение общей иммунной функции, которое может повлиять на механизм действия вакцины, например глютеновая болезнь.
13. Одновременное хроническое использование системных стероидов, за исключением физиологических доз системных стероидов для замены, определяемых как 5 мг преднизолона в день или эквивалент, или местное (местное, назальное, глазное или ингаляционное) использование стероидов или предшествующее одновременное применение с химиотерапией. Системные стероиды должны быть прекращены за ≥ 2 недель до первого лечения. Предшествующее использование кортикоидов в краткосрочных схемах (длительность менее 3 дней) по таким показаниям, как профилактика реакций на внутривенное контрастирование для визуализирующих исследований или НЯ, связанных с химиотерапией, не считается частью этого исключения. Предшествующее использование кортикоидов при метастазах в головной мозг, закончившихся до -14 дня, не считается частью этого критерия исключения.
14. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. Клинически значимая кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или нарушение мозгового кровообращения в течение 1 года.
17. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое может помешать способности субъекта выполнять программу лечения.
18. Любое другое состояние, которое, по мнению главного исследователя или медицинского наблюдателя, указывало бы на то, что субъект является плохим кандидатом для лечения с помощью CV301, или могло бы подвергнуть опасности субъекта или целостность полученных данных.
19. Медицинские или психологические препятствия для соблюдения протокола.