Zkouška CV301 v kombinaci s anti-PD-1 terapií u subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení do fáze 1:

1. Subjekty musí mít metastatický nebo neresekovatelný lokálně pokročilý maligní solidní nádor, histologicky potvrzený Laboratoří patologie, NCI. Bude vynaloženo co největší úsilí k zařazení subjektů s typy nádorů se známou zvýšenou expresí CEA nebo MUC-1 (jako jsou plíce, prsa, vaječníky, prostata, kolorektální, slinivka, močový měchýř, žaludek, děložní čípek atd.) .

2. Subjekty mohou mít měřitelné nebo neměřitelné, ale hodnotitelné onemocnění. Subjekty s chirurgicky resekovaným nebo ablatovaným metastatickým onemocněním s vysokým rizikem relapsu jsou také vhodné.

   Předchozí terapie: Subjekty musí dokončit nebo mít progresi onemocnění na alespoň jedné předchozí linii vhodné terapie pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění, nebo nesmí být kandidáty na terapii s prokázanou účinností pro jejich onemocnění.

3. Subjekty s aberacemi genomového tumoru EGFR nebo ALK by měly mít progresi onemocnění při léčbě těchto aberací schválené FDA.
4. Od jakékoli předchozí chemoterapie, imunoterapie a/nebo ozařování by měly uplynout minimálně 4 týdny, s výjimkou hormonální léčby rakoviny prostaty a prsu, HER2-řízené terapie HER2+ rakoviny prsu (3+ IHC nebo FISH+), udržovací terapie kolorektální rakovina nebo rakovina slinivky břišní a terapie erlotinibem u rakoviny plic s mutací EGFR za podmínky, že subjekty jsou na těchto terapiích alespoň dva měsíce před zahájením zkušební léčby. Od jakékoli předchozí protilátkové terapie (jako je ipilimumab nebo Anti-PD1/PDL1) by mělo být minimálně 6 týdnů z důvodu prodlouženého poločasu.
5. Subjekty se musí zotavit (1. stupeň nebo výchozí hodnota) z jakékoli klinicky významné toxicity spojené s předchozí terapií. Typicky je to 3-4 týdny u subjektů, které naposledy dostaly cytotoxickou terapii, s výjimkou nitrosomočovin a mitomycinu C, u kterých je potřeba 6 týdnů na zotavení.
6. Muži nebo ženy, věk ≥ 18 let.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 nebo Karnofsky ≥ 70 % (viz oddíl 19.1, Dodatek I a oddíl 19.2, Dodatek II).

8. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

   A. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže): i. Žena CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl] ii. Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl] b. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN c. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN OR u subjektů s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN d. Hematologické parametry způsobilosti (do 16 dnů od zahájení terapie): i. Počet krevních destiček ≥ 100 000/ul ii. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1/µL

9. Subjekty musí mít základní pulzní oxymetrii > 90 % na vzduchu v místnosti.
10. Účinky CV301 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po posledním očkování. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
11. Subjekty s rakovinou prostaty musí pokračovat v léčbě agonistou GnRH (pokud nebyla provedena orchiektomie).
12. Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat.

Kritéria pro zařazení do fáze 1b:

1. Histologicky potvrzený neskvamózní NSCLC, metastatický nebo neresekovatelný lokálně pokročilý. Akční mutace EGFR a translokace ALK/ROS-1, na které lze cílit pomocí terapie schválené FDA, musí být vyhodnoceny a standardními metodami musí být zjištěno, že nejsou přítomny. Exprese PD-L1 musí být stanovena validovanou metodou nebo musí být k dispozici vzorek nádoru pro stanovení exprese PD-L1.

2. Populace pacientů:

   • Fáze 1b, kohorta 1 (Nivolumab + CV301): Vhodné jsou pacienti s progresí na předchozí platině nebo po ní, s nebo bez přepnutí udržovací chemoterapie

   • Fáze 1b, kohorta 2 (Pembrolizumab + CV301): Pacienti musí být léčeni pembrolizumabem v první linii léčby NSCLC podle indikací schválených FDA v první linii po dobu nejméně 11 týdnů a podle RECIST mají CR, PR nebo SD v týdnu 12 (+/- 1 týden).

   Od června 2017 zahrnují indikace pro léčbu v první linii schválené FDA 2 indikace pro pembrolizumab:

   • Jako jediné činidlo pro léčbu první linie pacientů s metastatickým NSCLC, jejichž nádory mají vysokou expresi PD-L1 (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50 %), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, bez genomového nádoru EGFR nebo ALK aberace.
   • V kombinaci s pemetrexedem a karboplatinou jako léčba první volby u pacientů s metastatickým neskvamózním NSCLC. Tato indikace je schválena v rámci zrychleného schválení na základě míry odpovědi nádoru a přežití bez progrese. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujících studiích.

   Udržovací léčba pemetrexedem v monoterapii po úvodních 4 cyklech pemetrexedu v kombinaci s karboplatinou a pembrolizumabem je povolena a volitelná podle standardní praxe zkoušejícího nebo instituce.

3. V případě metastatické recidivy předchozího časného stadia NSCLC musí být jakákoli chemoterapie nebo radioterapie dokončena více než 12 měsíců před zahájením léčby první volby, a to buď samotným pembrolizumabem, nebo v kombinaci s pemetrexedem a karboplatinou.
4. Stav výkonu ECOG 0 a 1.
5. Muži nebo ženy, věk ≥ 18 let

6. Mají normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

     i. Žena CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl] ii. Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]

   • ANC > 1/ul
   • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobin > 9 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN nebo přímý bilirubin < ULN, pokud celkový bilirubin > 1,5-3,0 x ULN
   • AST/ALT < 2,5 × institucionální ULN nebo < 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
7. Mít onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) podle RECIST 1.1.
8. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy.
9. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
10. WOCBP musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku (fáze 1b, kohorta 1). WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu alespoň 4 měsíců (podle schválených informací o předepisování pembrolizumabu) po poslední dávce hodnoceného léku (fáze 1b, kohorta 2).
11. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky β-lidského choriogonadotropinu (HCG)). Musí mít potvrzení negativním těhotenským testem z moči do 24 hodin před první dávkou nivolumabu (fáze 1b, kohorta 1) nebo do 24 hodin před první dávkou pembrolizumabu (fáze 1b, kohorta 2) tento soud.
12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži, antikoncepci nepotřebují.
13. Subjekty musí mít před zkušební léčbou alespoň 10 neobarvených tkáňových sklíček (nebo tkáňového bloku, ze kterého lze vyříznout 10 sklíček) z předchozí biopsie nebo chirurgické resekce k předložení pro výzkumné účely.

Volitelné pro fázi 1b.

Kritéria vyloučení pro všechny fáze:

1. Subjekty s mutacemi EGFR, ALK nebo ROS-1 translokují kandidáty na cílenou terapii.
2. Skvamózní histologie NSCLC.
3. Jiná souběžná zkoumaná činidla (subjekty se mohou zapsat 4 týdny po dokončení předchozího zkoumaného činidla).
4. Více než 1 předchozí režim chemoterapie pro lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC s výjimkou části fáze 1, ve které je povoleno více terapií u všech typů nádorů. Jakýkoli předchozí režim chemoterapie odlišný od pemetrexedu-karboplatiny v kombinaci s pembrolizumabem jako chemoterapie první linie pro kandidáty na udržování první linie pemetrexedem (fáze 1b).
5. Souběžná chemoterapie nebo radioterapie nebo jiná imunoterapie není explicitně povolena zařazovacími kritérii pro tuto fázi studie.
6. Subjekty léčené PD-1/L1 nebo jakýmikoli jinými experimentálními imunoterapeutickými činidly mimo parametry stanovené v kritériích pro zařazení jsou vyloučeni ze zařazení do fáze 1b, ale mohou být zařazeni do fáze 1.
7. Jiná malignita za posledních 5 let s odhadovaným rizikem recidivy vyšším než 50 %. Příklady nízkého rizika recidivy malignit jsou nemelanomový karcinom kůže, in situ cervikální karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, kolorektální karcinom stadia I a II, karcinom prsu stadia I a II, karcinom prostaty stadia I a II atd.
8. Pacienti s metastatickými lézemi v mozku.
9. Anamnéza alergie nebo nežádoucí reakce na předchozí očkování virem vakcínie, aminoglykosidovými antibiotiky nebo vaječnými produkty; anamnéza alergie na očkování proti neštovicím.
10. Aktivní infekce do 72 hodin před očkováním.

11. Subjekty by neměly mít žádné známé známky imunokompromitování, jak je uvedeno níže:

    1. Pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV), chronická infekce hepatitidy, včetně viru hepatitidy B a C
    2. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
    3. Imunosupresivní terapie po transplantaci orgánů
    4. Asplenie je vyloučením pro fázi 1b, ale není vyloučením pro fázi 1.
12. Změněná imunitní funkce, včetně, aniž by byl výčet omezující: zánětlivé onemocnění střev; aktivní infekční enteritida; eozinofilní enteritida; lupus erythematodes; ankylozující spondylitidu; sklerodermie; roztroušená skleróza. Tato kritéria nezahrnují všechna onemocnění se složkou související s imunitou, ale nemají autoimunitní povahu nebo nemají primární změnu v obecné imunitní funkci, která může interferovat s mechanismem účinku vakcíny, například celiakie.
13. Současné chronické užívání systémových steroidů, s výjimkou fyziologických dávek systémových steroidů pro náhradu, definovaných jako 5 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, nebo lokální (topické, nazální, oftalmické nebo inhalační) užívání steroidů nebo předchozí současné použití s ​​chemoterapií. Systémové steroidy musí být vysazeny ≥ 2 týdny před první léčbou. Předchozí použití kortikoidů v krátkodobých schématech (trvání kratší než 3 dny) pro indikace, jako je profylaxe reakcí na intravenózní kontrast pro zobrazovací studie nebo nežádoucí účinky související s chemoterapií, nejsou považovány za součást tohoto vyloučení. Předchozí použití kortikoidů pro mozkové metastázy končící před -14. dnem není považováno za součást tohoto vylučovacího kritéria.
14. Subjekty s intersticiální plicní nemocí, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčivem.
15. Těhotné nebo kojící ženy.
16. Klinicky významná kardiomyopatie, koronární onemocnění, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo cerebrovaskulární příhoda během 1 roku.
17. Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by narušovalo schopnost subjektu provádět léčebný program.
18. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo lékařského monitoru naznačoval, že subjekt je nevhodným kandidátem na léčbu pomocí CV301, nebo by ohrozil subjekt nebo integritu získaných dat.
19. Zdravotní nebo psychologická překážka pro dodržování protokolu.