Un essai du CV301 en association avec un traitement anti-PD-1 chez des sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critères d'inclusion pour la phase 1 :

1. Les sujets doivent avoir une tumeur solide maligne localement avancée métastatique ou non résécable, confirmée histologiquement par le Laboratoire de pathologie, NCI. Des efforts seront faits, autant que possible, pour inscrire des sujets avec des types de tumeurs avec une expression accrue connue de CEA ou MUC-1 (comme le poumon, le sein, l'ovaire, la prostate, colorectal, le pancréas, la vessie, l'estomac, le col de l'utérus, etc.) .

2. Les sujets peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable. Les sujets atteints d'une maladie métastatique réséquée chirurgicalement ou ablatée à haut risque de rechute sont également éligibles.

   Traitement antérieur : les sujets doivent avoir terminé ou avoir eu une progression de la maladie sur au moins une ligne antérieure de traitement approprié à la maladie pour une maladie localement avancée ou métastatique, ou ne pas être candidats à un traitement dont l'efficacité a été prouvée pour leur maladie.

3. Les sujets présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK doivent avoir une progression de la maladie avec un traitement approuvé par la FDA pour ces aberrations.
4. Il doit y avoir un minimum de 4 semaines entre toute chimiothérapie, immunothérapie et/ou radiothérapie antérieure, à l'exception de l'hormonothérapie pour les cancers de la prostate et du sein, du traitement dirigé par HER2 pour le cancer du sein HER2+ (3+ IHC ou FISH+), du traitement d'entretien pour cancer colorectal ou pancréatique, et thérapie à l'erlotinib dans le cancer du poumon muté par l'EGFR à condition que les sujets suivent ces thérapies pendant au moins deux mois avant le début du traitement d'essai. Il devrait y avoir un minimum de 6 semaines à partir de tout traitement antérieur par anticorps (tel que l'ipilimumab ou l'anti-PD1/PDL1) en raison de la demi-vie prolongée.
5. Les sujets doivent avoir récupéré (grade 1 ou niveau de référence) de toute toxicité cliniquement significative associée à un traitement antérieur. En règle générale, il s'agit de 3 à 4 semaines pour les sujets qui ont reçu le plus récemment un traitement cytotoxique, à l'exception des nitrosourées et de la mitomycine C, pour lesquelles 6 semaines sont nécessaires pour la récupération.
6. Hommes ou femmes, âge ≥ 18 ans.
7. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 ou Karnofsky ≥ 70 %, (voir Section 19.1, Annexe I et Section 19.2, Annexe II).

8. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous

   un. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous) : i. ClCr femelle = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / [72 x créatinine sérique en mg/dL] ii. Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] / [72 x créatinine sérique en mg/dL] b. Alanine Aminotransférase (ALT) et Aspartate Aminotransférase (AST) ≤ 3 x la LSN c. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN d. Paramètres d'éligibilité hématologique (dans les 16 jours suivant le début du traitement) : i. Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL ii. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1/ µL

9. Les sujets doivent avoir une oxymétrie de pouls de base> 90 % à l'air ambiant.
10. Les effets du CV301 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'essai et pendant la durée de la participation à l'essai et pendant une période de 4 mois après la dernière vaccination. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cet essai, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
11. Les sujets atteints d'un cancer de la prostate doivent continuer à recevoir un traitement par agoniste de la GnRH (sauf si une orchidectomie a été pratiquée).
12. Les sujets doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.

Critères d'inclusion pour la phase 1b :

1. CBNPC non épidermoïde confirmé histologiquement, métastatique ou localement avancé non résécable. Les mutations EGFR actionnables et les translocations ALK/ROS-1 pouvant être ciblées avec un traitement approuvé par la FDA doivent être évaluées et trouvées non présentes par les méthodes standard. L'expression de PD-L1 doit avoir été déterminée avec une méthode validée ou un échantillon de tumeur doit être disponible pour la détermination de l'expression de PD-L1.

2. Population de patients :

   • Phase 1b, Cohorte 1 (Nivolumab + CV301) : les patients avec une progression sur ou après une platine antérieure, avec ou sans chimiothérapie d'entretien sont éligibles

   • Phase 1b, Cohorte 2 (Pembrolizumab + CV301) : les patients doivent avoir été sous Pembrolizumab comme traitement de première ligne pour le NSCLC selon les indications approuvées par la FDA en première ligne pendant au moins 11 semaines et évalués par RECIST comme ayant une RC, une RP ou une DS à la semaine 12 (+/- 1 semaine).

   Depuis juin 2017, les indications approuvées par la FDA pour le traitement de première intention comprennent 2 indications pour le pembrolizumab :

   • En tant qu'agent unique pour le traitement de première intention des patients atteints d'un CBNPC métastatique dont les tumeurs présentent une expression élevée de PD-L1 (score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, sans tumeur génomique EGFR ou ALK aberrations.
   • En association avec le pemetrexed et le carboplatine, comme traitement de première intention des patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde métastatique. Cette indication est approuvée dans le cadre d'une approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la survie sans progression. L'approbation continue pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

   L'entretien du pemetrexed en monothérapie après les 4 cycles initiaux de pemetrexed en association avec le carboplatine et le pembrolizumab est autorisé et facultatif selon la pratique standard de l'investigateur ou de l'établissement.

3. En cas de récidive métastatique d'un CBNPC antérieur de stade précoce, toute chimiothérapie ou radiothérapie doit avoir été finalisée plus de 12 mois avant le début du traitement de première ligne, soit par pembrolizumab seul, soit en association avec pemetrexed et carboplatine.
4. Statut de performance ECOG 0 et 1.
5. Hommes ou femmes, âge ≥ 18 ans

6. Avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous) :

     je. ClCr femelle = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / [72 x créatinine sérique en mg/dL] ii. Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]

   • NAN > 1/µL
   • Plaquettes ≥ 100 000/µL
   • Hémoglobine > 9 g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle ou bilirubine directe < LSN si bilirubine totale > 1,5-3,0 x LSN
   • AST/ALT < 2,5 × LSN institutionnelle, ou < 5 x LSN, si des métastases hépatiques sont présentes
7. Avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) / imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST 1.1.
8. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai.
9. Capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.
10. WOCBP doit utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que Nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental (Phase 1b, Cohorte 1). WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant au moins 4 mois (conformément aux informations de prescription approuvées de Pembrolizumab) après la dernière dose de médicament expérimental (Phase 1b, Cohorte 2).
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de β-choriogonadotropine humaine (HCG)) lors du dépistage. Elles doivent être confirmées par un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédant la première dose de Nivolumab (Phase 1b, Cohorte 1), ou dans les 24 heures précédant la première dose de Pembrolizumab (Phase 1b, Cohorte 2) dans le cadre d'une ce procès.
12. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant Nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.
13. Les sujets doivent avoir, avant le traitement d'essai, au moins 10 lames de tissu non colorées (ou un bloc de tissu à partir duquel 10 lames peuvent être coupées) provenant d'une biopsie ou d'une résection chirurgicale antérieure à soumettre à des fins de recherche.

Facultatif pour la phase 1b.

Critères d'exclusion pour toutes les phases :

1. Sujets porteurs de mutations EGFR, translocations ALK ou ROS-1 candidats à une thérapie ciblée.
2. Histologie squameuse du NSCLC.
3. Autres agents de recherche simultanés (les sujets sont éligibles pour s'inscrire 4 semaines après la fin de l'agent de recherche précédent).
4. Plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur pour le CPNPC localement avancé ou métastatique, à l'exception de la phase 1, dans laquelle plusieurs thérapies sont autorisées dans tous les types de tumeurs. Tout schéma de chimiothérapie antérieur différent du pemetrexed-carboplatine en association avec le Pembrolizumab comme chimiothérapie de première ligne pour les candidats au Pembrolizumab en maintenance de première ligne (Phase 1b).
5. Chimiothérapie ou radiothérapie concomitante ou autre immunothérapie non explicitement autorisée par les critères d'inclusion pour cette phase de l'essai.
6. Les sujets traités avec PD-1/L1 ou tout autre agent immunothérapeutique expérimental en dehors des paramètres établis dans les critères d'inclusion, sont exclus de l'inscription à la phase 1b, mais peuvent être inscrits à la phase 1.
7. Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années avec un risque estimé de récidive supérieur à 50 %. Des exemples de tumeurs malignes à faible risque de récidive sont le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer in situ du col de l'utérus, le cancer superficiel de la vessie, le cancer colorectal stade I et II, le cancer du sein stades I et II, le cancer de la prostate stades I et II, etc.
8. Patients présentant des lésions métastatiques dans le cerveau.
9. Antécédents d'allergie ou de réaction indésirable à une vaccination antérieure avec le virus de la vaccine, des antibiotiques aminoglycosides ou des ovoproduits ; antécédent d'allergie à la vaccination antivariolique.
10. Infection active dans les 72 heures précédant la vaccination.

11. Les sujets ne doivent avoir aucune preuve connue d'être immunodéprimés comme indiqué ci-dessous :

    1. Positivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection par l'hépatite chronique, y compris les virus de l'hépatite B et C
    2. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
    3. Thérapie immunosuppressive post-greffe d'organe
    4. L'asplénie est une exclusion pour la phase 1b, mais n'est pas une exclusion pour la phase 1.
12. Fonction immunitaire altérée, y compris, mais sans s'y limiter : maladie inflammatoire de l'intestin ; entérite infectieuse active; entérite éosinophile; lupus érythémateux; spondylarthrite ankylosante; sclérodermie; sclérose en plaques. Ces critères n'incluent pas toutes les maladies ayant une composante liée au système immunitaire, mais ne sont pas de nature auto-immune ou présentent une altération primaire de la fonction immunitaire générale susceptible d'interférer avec le mécanisme d'action du vaccin, par exemple la maladie coeliaque.
13. Utilisation chronique concomitante de stéroïdes systémiques, à l'exception des doses physiologiques de stéroïdes systémiques pour le remplacement, définies comme 5 mg de prednisone par jour ou équivalent, ou utilisation locale de stéroïdes (topiques, nasaux, ophtalmiques ou inhalés) ou utilisation concomitante antérieure avec une chimiothérapie. Les stéroïdes systémiques doivent avoir été arrêtés ≥ 2 semaines avant le premier traitement. L'utilisation antérieure de corticoïdes dans des schémas à court terme (durée inférieure à 3 jours) pour des indications telles que la prophylaxie des réactions au contraste intraveineux pour les études d'imagerie ou les EI liés à la chimiothérapie n'est pas considérée comme faisant partie de cette exclusion. L'utilisation antérieure de corticoïdes pour les métastases cérébrales se terminant avant le jour -14 n'est pas considérée comme faisant partie de ce critère d'exclusion.
14. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.
16. Cardiomyopathie cliniquement significative, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou accident vasculaire cérébral dans l'année.
17. Maladie intercurrente non contrôlée, qui interférerait avec la capacité du sujet à mener à bien le programme de traitement.
18. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur principal ou du moniteur médical, indiquerait que le sujet est un mauvais candidat pour un traitement avec CV301 ou mettrait en danger le sujet ou l'intégrité des données obtenues.
19. Empêchement médical ou psychologique au respect du protocole.