Et forsøg med CV301 i kombination med anti-PD-1-terapi hos forsøgspersoner med ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier for fase 1:

1. Forsøgspersoner skal have en metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden malign solid tumor, histologisk bekræftet af Laboratory of Pathology, NCI. Der vil så vidt muligt blive gjort en indsats for at indskrive forsøgspersoner med tumortyper med kendt øget ekspression af CEA eller MUC-1 (såsom lunge, bryst, æggestokke, prostata, kolorektal, bugspytkirtel, blære, mave, livmoderhals osv.) .

2. Forsøgspersoner kan have målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom. Personer med kirurgisk resekeret eller ableret metastatisk sygdom med høj risiko for tilbagefald er også kvalificerede.

   Forudgående behandling: Forsøgspersoner skal have gennemført eller haft sygdomsprogression på mindst én tidligere linje af sygdomsegnet behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, eller ikke være kandidater til behandling med dokumenteret effekt for deres sygdom.

3. Forsøgspersoner med EGFR- eller ALK-genomiske tumorafvigelser bør have sygdomsprogression på FDA-godkendt behandling for disse aberrationer.
4. Der bør være minimum 4 uger fra enhver tidligere kemoterapi, immunterapi og/eller stråling, med undtagelse af hormonbehandling for prostata- og brystkræft, HER2-rettet behandling for HER2+ brystkræft (3+ IHC eller FISH+), vedligeholdelsesbehandling vedr. kolorektal- eller bugspytkirtelkræft og erlotinib-behandling ved EGFR-muteret lungekræft under den betingelse, at forsøgspersonerne er på disse behandlinger i mindst to måneder før start af forsøgsbehandling. Der bør være mindst 6 uger fra enhver tidligere antistofbehandling (såsom ipilimumab eller Anti-PD1/PDL1) på grund af forlænget halveringstid.
5. Forsøgspersoner skal være kommet sig (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere behandling. Typisk er dette 3-4 uger for forsøgspersoner, der senest har fået cellegiftbehandling, bortset fra nitrosoureas og mitomycin C, hvor der er brug for 6 uger til restitution.
6. Mænd eller kvinder, alder ≥ 18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1 eller Karnofsky ≥ 70 %, (se Afsnit 19.1, Appendiks I og Afsnit 19.2, Appendiks II).

8. Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor

   en. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor): i. Kvinde CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] ii. Han-CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] b. Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN c. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN d. Hæmatologiske egnethedsparametre (inden for 16 dage efter start af terapi): i. Blodpladeantal ≥ 100.000/µL ii. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1/µL

9. Forsøgspersoner skal have baseline pulsoximetri > 90 % på rumluft.
10. Virkningerne af CV301 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før forsøgets start og i løbet af forsøgets deltagelse og i en periode på 4 måneder efter sidste vaccination. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette forsøg, skal hun straks informere sin behandlende læge.
11. Personer med prostatacancer skal fortsætte med at modtage GnRH-agonistbehandling (medmindre orkiektomi er blevet udført).
12. Forsøgspersoner skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Inklusionskriterier for fase 1b:

1. Histologisk bekræftet ikke-pladeepitel NSCLC, metastatisk eller ikke-operabel lokalt fremskreden. Handlingsbare EGFR-mutationer og ALK/ROS-1-translokationer, der kan målrettes med FDA-godkendt behandling, skal evalueres og findes ikke at være til stede ved standardmetoder. Ekspression af PD-L1 skal være bestemt med en valideret metode, eller tumorprøve skal være tilgængelig til PD-L1 ekspressionsbestemmelse.

2. Patientpopulation:

   • Fase 1b, kohorte 1 (Nivolumab + CV301): Patienter med progression på eller efter tidligere platin, med eller uden skifte vedligeholdelseskemoterapi er kvalificerede

   • Fase 1b, kohorte 2 (Pembrolizumab + CV301): Patienter skal have været på Pembrolizumab som førstelinjebehandling for NSCLC i henhold til FDA godkendte indikationer i første linje i mindst 11 uger og vurderet af RECIST for at have CR, PR eller SD i uge 12 (+/- 1 uge).

   Fra juni 2017 omfatter FDA-godkendte indikationer for frontlinjebehandling 2 indikationer for Pembrolizumab:

   • Som et enkelt middel til førstelinjebehandling af patienter med metastatisk NSCLC, hvis tumorer har høj PD-L1-ekspression (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%) som bestemt af en FDA-godkendt test, uden EGFR eller ALK genomisk tumor aberrationer.
   • I kombination med pemetrexed og carboplatin, som førstelinjebehandling af patienter med metastatisk non-squamous NSCLC. Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på tumorresponsrate og progressionsfri overlevelse. Fortsat godkendelse af denne indikation kan være betinget af verifikation og beskrivelse af den kliniske fordel i de bekræftende forsøg.

   Pemetrexed-vedligeholdelse af enkeltstof efter de første 4 cyklusser af pemetrexed i kombination med carboplatin og Pembrolizumab er tilladt og valgfrit i henhold til investigator eller institutionel standardpraksis.

3. I tilfælde af metastatisk tilbagefald af et tidligere tidligt stadium af NSCLC, skal enhver kemoterapi eller strålebehandling være afsluttet mere end 12 måneder før starten af ​​førstelinjebehandlingen, enten Pembrolizumab alene eller i kombination med pemetrexed og carboplatinum.
4. ECOG ydeevne status 0 og 1.
5. Mænd eller kvinder, alder ≥ 18 år

6. Har normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

     jeg. Kvinde CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL] ii. Han CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

   • ANC > 1/µL
   • Blodplader ≥ 100 000/µL
   • Hæmoglobin > 9 g/dL
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN eller direkte bilirubin < ULN hvis total bilirubin > 1,5-3,0 x ULN
   • ASAT/ALT < 2,5 × institutionel ULN eller < 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
7. Har målbar sygdom ved computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) pr. RECIST 1.1.
8. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer.
9. Kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
10. WOCBP skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for Nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (Fase 1b, kohorte 1). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i mindst 4 måneder (i henhold til godkendt Pembrolizumab ordinationsinformation) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (Fase 1b, Kohorte 2).
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af β-humant choriogonadotropin (HCG)) ved screening. De skal have bekræftet ved en negativ uringraviditetstest inden for 24 timer før den første dosis af Nivolumab (fase 1b, kohorte 1), eller inden for 24 timer før den første dosis af Pembrolizumab (fase 1b, kohorte 2) i indstillingen af denne retssag.
12. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får Nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention.
13. Forsøgspersoner skal inden forsøgsbehandling have mindst 10 ufarvede vævsglas (eller en vævsblok, hvorfra 10 objektglas kan skæres) fra en tidligere biopsi eller kirurgisk resektion til indsendelse til forskningsformål.

Valgfrit for fase 1b.

Eksklusionskriterier for alle faser:

1. Forsøgspersoner med EGFR-mutationer, ALK- eller ROS-1-translokationer er kandidater til målrettet terapi.
2. Squamous histologi af NSCLC.
3. Andre samtidige forsøgsmidler (forsøgspersoner er berettiget til at tilmelde sig 4 uger efter afslutning af tidligere forsøgsagent).
4. Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med undtagelse af fase 1-delen, hvor flere behandlinger er tilladt i alle tumortyper. Ethvert tidligere kemoterapiregime forskelligt fra pemetrexed-carboplatinum i kombination med Pembrolizumab som førstelinjekemoterapi til kandidater til Pembrolizumab-vedligeholdelse af førstelinje (fase 1b).
5. Samtidig kemoterapi eller strålebehandling eller anden immunterapi er ikke eksplicit tilladt af inklusionskriterier for den pågældende fase af forsøget.
6. Forsøgspersoner behandlet med PD-1/L1 eller andre eksperimentelle immunterapeutiske midler uden for de parametre, der er fastsat i inklusionskriterierne, er udelukket fra tilmelding til fase 1b, men kan tilmeldes fase 1.
7. Anden malignitet inden for de seneste 5 år med en estimeret risiko for tilbagefald højere end 50 %. Eksempler på lav risiko for tilbagevendende maligniteter er non-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft, overfladisk blærekræft, kolorektal cancer stadie I og II, brystkræft stadier I og II, prostatacancer stadier I og II osv.
8. Patienter med metastatiske læsioner i hjernen.
9. Anamnese med allergi eller uønsket reaktion på tidligere vaccination med vacciniavirus, aminoglykosid-antibiotika eller ægprodukter; historie med allergi over for koppevaccination.
10. Aktiv infektion inden for 72 timer før vaccination.

11. Forsøgspersoner bør ikke have kendte beviser for at være immunkompromitterede som anført nedenfor:

    1. Human immundefekt virus (HIV) positivitet, kronisk hepatitis infektion, herunder hepatitis B og C virus
    2. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
    3. Immunsuppressiv terapi efter organtransplantation
    4. Aspleni er en udelukkelse for fase 1b, men er ikke en udelukkelse for fase 1.
12. Ændret immunfunktion, herunder, men ikke begrænset til: inflammatorisk tarmsygdom; aktiv infektiøs enteritis; eosinofil enteritis; lupus erythematosus; ankyloserende spondylitis; sklerodermi; multipel sclerose. Disse kriterier omfatter ikke alle sygdomme med en immunrelateret komponent, men er ikke autoimmune i naturen eller har en primær ændring i den generelle immunfunktion, der kan interferere med vaccinens virkningsmekanisme, for eksempel cøliaki.
13. Samtidig kronisk brug af systemiske steroider, undtagen fysiologiske doser af systemiske steroider til erstatning, defineret som 5 mg prednison pr. dag eller tilsvarende, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhaleret) steroidbrug eller tidligere samtidig brug med kemoterapi. Systemiske steroider skal være seponeret ≥ 2 uger før første behandling. Tidligere brug af kortikoider i kortvarige forløb (varighed kortere end 3 dage) til indikationer såsom profylakse af reaktioner på intravenøs kontrast til billeddiagnostiske undersøgelser eller kemoterapi-relaterede bivirkninger betragtes ikke som en del af denne udelukkelse. Tidligere brug af kortikoider til hjernemetastaser, der slutter før dag -14, betragtes ikke som en del af disse eksklusionskriterier.
14. Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. Klinisk signifikant kardiomyopati, koronarsygdom, hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV eller cerebrovaskulær ulykke inden for 1 år.
17. Ukontrolleret interkurrent sygdom, som ville forstyrre forsøgspersonens evne til at gennemføre behandlingsprogrammet.
18. Enhver anden tilstand, som efter den primære efterforsker eller lægemonitors mening indikerer, at forsøgspersonen er en dårlig kandidat til behandling med CV301, eller som ville bringe forsøgspersonen eller integriteten af ​​de opnåede data i fare.
19. Medicinsk eller psykologisk hindring for overholdelse af protokollen.