CV301:n kokeilu yhdessä anti-PD-1-hoidon kanssa potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Osallistumiskriteerit vaiheeseen 1:

1. Potilailla on oltava metastaattinen tai ei-leikkattava paikallisesti edennyt pahanlaatuinen kiinteä kasvain, jonka Patologian laboratorio NCI on histologisesti vahvistanut. Koehenkilöitä, joilla on kasvaintyyppejä, joiden CEA:n tai MUC-1:n tiedetään lisääntyneen ilmentymisen (kuten keuhko-, rinta-, munasarja-, eturauhas-, kolorektaali-, haima-, virtsarakko-, maha-, kohdunkaula-, jne.) yritetään ottaa mukaan mahdollisimman paljon. .

2. Koehenkilöillä voi olla mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva, mutta arvioitava sairaus. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu tai poistettu metastaattinen sairaus, joilla on suuri uusiutumisriski, ovat myös kelvollisia.

   Aikaisempi hoito: Potilaiden on täytynyt suorittaa tai sairaus on edennyt vähintään yhdellä aikaisemmalla sairauteen sopivalla paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitolinjalla, tai he eivät voi olla kandidaatteja terapiaan, jonka teho on osoitettu sairauteensa.

3. Koehenkilöillä, joilla on EGFR- tai ALK-genomisia kasvainpoikkeavuuksia, pitäisi saada sairauden eteneminen FDA:n hyväksymällä hoidolla näiden poikkeavuuksien vuoksi.
4. Kaikesta aikaisemmasta kemoterapiasta, immunoterapiasta ja/tai sädehoidosta tulee olla vähintään 4 viikkoa, lukuun ottamatta eturauhas- ja rintasyövän hormonihoitoa, HER2+-rintasyövän HER2-ohjattua hoitoa (3+ IHC tai FISH+), ylläpitohoitoa kolorektaali- tai haimasyöpä ja erlotinibihoito EGFR-mutaation aiheuttamassa keuhkosyövässä sillä ehdolla, että koehenkilöt saavat näitä hoitoja vähintään kaksi kuukautta ennen koehoidon aloittamista. Kaikista aikaisemmista vasta-ainehoidoista (kuten ipilimumabista tai Anti-PD1/PDL1:stä) tulee olla vähintään 6 viikkoa pidentyneen puoliintumisajan vuoksi.
5. Potilaiden on oltava toipuneet (asteen 1 tai lähtötaso) kaikista kliinisesti merkittävästä toksisuudesta, joka liittyy aikaisempaan hoitoon. Tyypillisesti tämä on 3–4 viikkoa potilailla, jotka ovat viimeksi saaneet sytotoksista hoitoa, paitsi nitrosoureoilla ja mitomysiini C:llä, joiden toipumiseen tarvitaan 6 viikkoa.
6. Miehet tai naiset, ikä ≥ 18 vuotta.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1 tai Karnofsky ≥ 70 % (katso kohta 19.1, liite I ja kohta 19.2, liite II).

8. Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla

   a. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa): i. Naisen CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85] / [72 x seerumin kreatiniini mg/dl] ii. Miesten CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00] / [72 x seerumin kreatiniini mg/dl] b. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN c. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN d. Hematologiset kelpoisuusparametrit (16 päivän sisällä hoidon aloittamisesta): i. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL ii. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1/µL

9. Koehenkilöillä on oltava lähtötilan pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta.
10. CV301:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on sopia käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen rokotuksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärilleen.
11. Eturauhassyöpää sairastavien potilaiden on jatkettava GnRH-agonistihoidon saamista (ellei orkiektomiaa ole tehty).
12. Tutkittavien on voitava ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan.

Osallistumiskriteerit vaiheeseen 1b:

1. Histologisesti vahvistettu ei-squamous NSCLC, metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt. Toimivat EGFR-mutaatiot ja ALK/ROS-1-translokaatiot, jotka on kohdistettu FDA:n hyväksymällä hoidolla, on arvioitava ja havaittava, ettei niitä ole tavallisilla menetelmillä. PD-L1:n ilmentymisen on oltava määritetty validoidulla menetelmällä tai kasvainnäytteen on oltava saatavilla PD-L1:n ilmentymisen määritystä varten.

2. Potilaspopulaatio:

   • Vaihe 1b, kohortti 1 (nivolumabi + CV301): Potilaat, joiden eteneminen on edennyt aiemman platinahoidon aikana tai sen jälkeen, kemoterapian vaihtamisen kanssa tai ilman, ovat kelvollisia.

   • Vaihe 1b, kohortti 2 (Pembrolitsumabi + CV301): Potilaiden on täytynyt saada pembrolitsumabia ensimmäisen linjan NSCLC-hoitona FDA:n hyväksymien ensilinjan indikaatioiden mukaisesti vähintään 11 ​​viikon ajan ja RECIST on arvioinut, että heillä on CR, PR tai SD. viikolla 12 (+/- 1 viikko).

   Kesäkuusta 2017 lähtien FDA:n hyväksymiin käyttöaiheisiin etulinjan hoitoon kuuluu kaksi pembrolitsumabin käyttöaihetta:

   • Yksittäisenä aineena sellaisten potilaiden ensilinjan hoitoon, joilla on metastasoitunut NSCLC, joiden kasvaimilla on korkea PD-L1-ekspressio (kasvaimen suhteellinen pistemäärä (TPS) ≥50 %) FDA:n hyväksymällä testillä määritettynä ilman EGFR- tai ALK-genomista kasvainta poikkeavuuksia.
   • Yhdessä pemetreksedin ja karboplatiinin kanssa ensilinjan hoitona potilaille, joilla on metastasoitunut ei-squamous NSCLC. Tämä käyttöaihe on hyväksytty nopeutetulla hyväksynnällä, joka perustuu kasvainvasteeseen ja etenemisvapaaseen eloonjäämiseen. Tämän käyttöaiheen hyväksymisen jatkaminen voi edellyttää kliinisen hyödyn todentamista ja kuvausta varmistustutkimuksissa.

   Pemetreksedin ylläpito monoterapiassa ensimmäisen 4 pemetreksedisyklin jälkeen yhdessä karboplatinan ja pembrolitsumabin kanssa on sallittua ja valinnaista tutkijan tai laitoksen tavanomaisen käytännön mukaisesti.

3. Edellisen varhaisen vaiheen ei-pienisoluisen keuhkoahtaumataudin metastaattisen uusiutumisen tapauksessa minkä tahansa kemoterapian tai sädehoidon on oltava päättynyt yli 12 kuukautta ennen ensilinjan hoidon aloittamista joko pembrolitsumabi yksinään tai yhdessä pemetreksedin ja karboplatinan kanssa.
4. ECOG-suorituskyvyn tila 0 ja 1.
5. Miehet tai naiset, ikä ≥ 18 vuotta

6. Heillä on normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa):

     i. Naisen CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85] / [72 x seerumin kreatiniini mg/dl] ii. Miesten CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00] / [72 x seerumin kreatiniini mg/dl]

   • ANC > 1/µL
   • Verihiutaleet ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobiini > 9 g/dl
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai suora bilirubiini < ULN, jos kokonaisbilirubiini > 1,5-3,0 x ULN
   • AST/ALT < 2,5 x laitoksen ULN tai < 5 x ULN, jos maksametastaaseja on
7. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus tietokonetomografialla (CT)/magneettikuvauksella (MRI) RECISTin mukaan 1.1.
8. Halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita koemenettelyjä.
9. Pystyy ymmärtämään ja olemaan valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan.
10. WOCBP:n on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (vaihe 1b, kohortti 1). WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi vähintään 4 kuukauden ajan (hyväksyttyjen pembrolitsumabin lääkemääräystietojen mukaisesti) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (vaihe 1b, kohortti 2).
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö β-ihmisen koriogonadotropiinia (HCG)) seulonnassa. Heidän on saatava vahvistus negatiivisella virtsaraskaustestillä 24 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä nivolumabiannosta (vaihe 1b, kohortti 1) tai 24 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta (vaihe 1b, kohortti 2) tämä oikeudenkäynti.
12. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä) sekä atsoospermisillä miehillä, eivät tarvitse ehkäisyä.
13. Koehenkilöillä on oltava ennen koehoitoa vähintään 10 värjäämätöntä kudoslevyä (tai kudoslohko, josta voidaan leikata 10 objektilasia) aikaisemmasta biopsiasta tai kirurgisesta resektiosta tutkimustarkoituksiin toimittamista varten.

Valinnainen vaiheelle 1b.

Kaikkien vaiheiden poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on EGFR-mutaatioita, ALK tai ROS-1, siirtävät ehdokkaat kohdennettuun hoitoon.
2. NSCLC:n squamous-histologia.
3. Muut samanaikaiset tutkimusaineet (potilaat voivat ilmoittautua 4 viikon kuluttua aiemman tutkimushenkilön suorittamisesta).
4. Useampi kuin yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n hoitoon, lukuun ottamatta vaiheen 1 osaa, jossa useat hoidot ovat sallittuja kaikissa kasvaintyypeissä. Mikä tahansa aikaisempi kemoterapia-ohjelma, joka poikkeaa pemetreksedi-karboplatina-yhdistelmästä pembrolitsumabin kanssa ensimmäisen linjan kemoterapiana ehdokkaille, jotka saavat pembrolitsumabin ensimmäisen linjan ylläpitohoitoa (vaihe 1b).
5. Samanaikainen kemoterapia, sädehoito tai muu immunoterapia, jota ei nimenomaisesti salli osallistumiskriteerit kyseisessä tutkimusvaiheessa.
6. Potilaat, joita hoidetaan PD-1/L1:llä tai muilla kokeellisilla immunoterapeuttisilla aineilla, jotka eivät kuulu sisällyttämiskriteerien mukaisiin parametreihin, suljetaan pois vaiheen 1b rekisteröinnistä, mutta heidät voidaan ottaa mukaan vaiheeseen 1.
7. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana, joiden arvioitu uusiutumisriski on yli 50 %. Esimerkkejä alhaisesta uusiutumisriskistä ovat ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, paksusuolensyövän vaiheet I ja II, rintasyövän vaiheet I ja II, eturauhassyövän vaiheet I ja II jne.
8. Potilaat, joilla on metastaattisia vaurioita aivoissa.
9. Aiempi allergia tai ei-toivottu reaktio aikaisempaan rokotteeseen vaccinia-viruksella, aminoglykosidiantibiooteilla tai munatuotteilla; isorokkorokotusallergia.
10. Aktiivinen infektio 72 tunnin sisällä ennen rokotusta.

11. Koehenkilöillä ei pitäisi olla tunnettuja todisteita immuunipuutteesta, kuten alla on lueteltu:

    1. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisuus, krooninen hepatiittiinfektio, mukaan lukien hepatiitti B- ja C-virus
    2. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta
    3. Immunosuppressiivinen hoito elinsiirron jälkeen
    4. Asplenia on poissulkeva vaihe 1b, mutta se ei ole poissulkeva vaiheen 1 osalta.
12. Muuttunut immuunitoiminta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: tulehduksellinen suolistosairaus; aktiivinen tarttuva enteriitti; eosinofiilinen enteriitti; lupus erythematosus; selkärankareuma; skleroderma; multippeliskleroosi. Nämä kriteerit eivät sisällä kaikkia sairauksia, joissa on immuunijärjestelmään liittyvä komponentti, mutta ne eivät ole luonteeltaan autoimmuunisia tai niillä on primaarinen muutos yleisessä immuunitoiminnassa, joka voi häiritä rokotteen vaikutusmekanismia, esimerkiksi keliakia.
13. Systeemien steroidien samanaikainen krooninen käyttö, lukuun ottamatta fysiologisia systeemisten steroidien korvaavia annoksia, jotka määritellään 5 mg:na prednisonia päivässä tai vastaavana, tai paikallinen (paikallinen, nenän kautta, oftalminen tai inhaloitava) steroidien käyttö tai aikaisempi samanaikainen käyttö kemoterapian kanssa. Systeemisten steroidien käyttö on täytynyt lopettaa ≥ 2 viikkoa ennen ensimmäistä hoitoa. Aiempaa kortikoidien käyttöä lyhytaikaisissa ohjelmissa (kesto alle 3 päivää) sellaisiin käyttöaiheisiin kuin suonensisäisen varjoaineen aiheuttamien reaktioiden ehkäisyyn kuvantamistutkimuksissa tai kemoterapiaan liittyvissä haittavaikutuksissa ei pidetä osana tätä poissulkemista. Aiempaa kortikoidien käyttöä aivometastaaseihin, jotka päättyvät ennen päivää -14, ei pidetä osana tätä poissulkemiskriteeriä.
14. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai saattaa häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
16. Kliinisesti merkittävä kardiomyopatia, sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka III tai IV tai aivoverenkiertohäiriö 1 vuoden sisällä.
17. Hallitsematon väliaikainen sairaus, joka häiritsee potilaan kykyä suorittaa hoito-ohjelma.
18. Mikä tahansa muu tila, joka päätutkijan tai lääketieteellisen tarkkailijan mielestä osoittaisi, että koehenkilö on huono ehdokas CV301-hoitoon tai vaarantaisi kohteen tai saatujen tietojen eheyden.
19. Lääketieteellinen tai psyykkinen este protokollan noudattamiselle.