Una prova di CV301 in combinazione con la terapia anti-PD-1 in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criteri di inclusione per la Fase 1:

1. I soggetti devono avere un tumore solido maligno localmente avanzato metastatico o non resecabile, istologicamente confermato dal Laboratorio di Patologia, NCI. Verranno compiuti sforzi, per quanto possibile, per arruolare soggetti con tipi di tumore con nota aumentata espressione di CEA o MUC-1 (come polmone, mammella, ovaie, prostata, colon-retto, pancreas, vescica, stomaco, cervice, ecc.) .

2. I soggetti possono avere una malattia misurabile o non misurabile ma valutabile. Sono ammissibili anche soggetti con malattia metastatica resecata chirurgicamente o ablata ad alto rischio di recidiva.

   Terapia precedente: i soggetti devono aver completato o avuto progressione della malattia su almeno una precedente linea di terapia appropriata per la malattia per malattia localmente avanzata o metastatica, o non essere candidati per una terapia di comprovata efficacia per la loro malattia.

3. I soggetti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK dovrebbero avere una progressione della malattia con la terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni.
4. Ci dovrebbe essere un minimo di 4 settimane da qualsiasi precedente chemioterapia, immunoterapia e/o radioterapia, ad eccezione della terapia ormonale per i tumori della prostata e della mammella, terapia diretta contro HER2 per il carcinoma mammario HER2+ (3+ IHC o FISH+), terapia di mantenimento per cancro del colon-retto o del pancreas e terapia con erlotinib nel carcinoma polmonare con mutazione dell'EGFR a condizione che i soggetti siano in terapia per almeno due mesi prima dell'inizio del trattamento di prova. Ci dovrebbe essere un minimo di 6 settimane da qualsiasi precedente terapia anticorpale (come ipilimumab o Anti-PD1/PDL1) a causa della prolungata emivita.
5. I soggetti devono essersi ripresi (Grado 1 o al basale) da qualsiasi tossicità clinicamente significativa associata alla terapia precedente. Tipicamente, si tratta di 3-4 settimane per i soggetti che hanno ricevuto la terapia citotossica più di recente, ad eccezione delle nitrosouree e della mitomicina C, per le quali sono necessarie 6 settimane per il recupero.
6. Uomini o donne, età ≥ 18 anni.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 o Karnofsky ≥ 70% (vedere Sezione 19.1, Appendice I e Sezione 19.2, Appendice II).

8. I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito

   UN. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito): i. CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL] ii. CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL] b. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte l'ULN c. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN OPPURE in soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN d. Parametri di eleggibilità ematologica (entro 16 giorni dall'inizio della terapia): i. Conta piastrinica ≥ 100.000/µL ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1/μL

9. I soggetti devono avere una pulsossimetria basale > 90% in aria ambiente.
10. Gli effetti di CV301 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di 4 mesi dopo l'ultima vaccinazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
11. I soggetti con cancro alla prostata devono continuare a ricevere la terapia con agonisti del GnRH (a meno che non sia stata eseguita l'orchiectomia).
12. I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di inclusione per la Fase 1b:

1. NSCLC non squamoso confermato istologicamente, localmente avanzato metastatico o non resecabile. Le mutazioni attivabili dell'EGFR e le traslocazioni ALK/ROS-1 mirabili con la terapia approvata dalla FDA devono essere valutate e riscontrate non presenti con metodi standard. L'espressione di PD-L1 deve essere stata determinata con un metodo convalidato oppure deve essere disponibile un campione tumorale per la determinazione dell'espressione di PD-L1.

2. Popolazione di pazienti:

   • Fase 1b, Coorte 1 (Nivolumab + CV301): sono ammissibili i pazienti con progressione durante o dopo un precedente platino, con o senza chemioterapia di mantenimento del passaggio

   • Fase 1b, coorte 2 (Pembrolizumab + CV301): i pazienti devono essere stati trattati con Pembrolizumab come terapia di prima linea per NSCLC secondo le indicazioni approvate dalla FDA in prima linea per almeno 11 settimane e valutati da RECIST per avere CR, PR o SD alla settimana 12 (+/- 1 settimana).

   A giugno 2017, le indicazioni approvate dalla FDA per il trattamento di prima linea includono 2 indicazioni per Pembrolizumab:

   • Come singolo agente per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori hanno un'elevata espressione di PD-L1 (Tumor Proportion Score (TPS) ≥50%) come determinato da un test approvato dalla FDA, senza tumore genomico di EGFR o ALK aberrazioni.
   • In combinazione con pemetrexed e carboplatino, come trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC non squamoso metastatico. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla sopravvivenza libera da progressione. L'approvazione continua per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

   Il mantenimento dell'agente singolo con pemetrexed dopo i 4 cicli iniziali di pemetrexed in combinazione con carboplatinum e pembrolizumab è consentito e facoltativo secondo lo sperimentatore o la pratica standard istituzionale.

3. In caso di recidiva metastatica di un precedente NSCLC in stadio iniziale, qualsiasi chemioterapia o radioterapia deve essere finalizzata più di 12 mesi prima dell'inizio del trattamento di prima linea, sia con pembrolizumab da solo o in combinazione con pemetrexed e carboplatino.
4. Performance status ECOG 0 e 1.
5. Uomini o donne, età ≥ 18 anni

6. Avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

     io. CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL] ii. CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]

   • CAN > 1/μl
   • Piastrine ≥ 100.000/µL
   • Emoglobina > 9 g/dL
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale o bilirubina diretta < ULN se bilirubina totale > 1,5-3,0 xULN
   • AST/ALT < 2,5 × ULN istituzionale o < 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche
7. Avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST 1.1.
8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.
9. In grado di comprendere ed essere disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.
10. Il WOCBP deve utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (Fase 1b, Coorte 1). Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per almeno 4 mesi (come da informazioni sulla prescrizione di Pembrolizumab approvate) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (Fase 1b, Coorte 2).
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di β-coriogonadotropina umana (HCG)) allo screening. Devono avere conferma da un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore prima della prima dose di Nivolumab (Fase 1b, Coorte 1) o entro 24 ore prima della prima dose di Pembrolizumab (Fase 1b, Coorte 2) nel contesto di questo processo.
12. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono Nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) così come gli uomini azoospermici, non necessitano di contraccezione.
13. I soggetti devono avere, prima del trattamento di prova, almeno 10 vetrini di tessuto non colorato (o un blocco di tessuto da cui è possibile tagliare 10 vetrini) da una precedente biopsia o resezione chirurgica per l'invio a fini di ricerca.

Facoltativo per la fase 1b.

Criteri di esclusione per tutte le fasi:

1. Soggetti con mutazioni EGFR, ALK o traslocazioni ROS-1 candidati alla terapia mirata.
2. Istologia squamosa del NSCLC.
3. Altri agenti sperimentali concorrenti (i soggetti possono iscriversi 4 settimane dopo il completamento del precedente agente sperimentale).
4. Più di 1 precedente regime chemioterapico per NSCLC localmente avanzato o metastatico ad eccezione della fase 1, in cui sono consentite terapie multiple in tutti i tipi di tumore. Qualsiasi precedente regime chemioterapico diverso da pemetrexed-carboplatino in combinazione con Pembrolizumab come chemioterapia di prima linea per i candidati al mantenimento con Pembrolizumab di prima linea (Fase 1b).
5. Chemioterapia o radioterapia concomitante o altra immunoterapia non esplicitamente consentita dai criteri di inclusione per quella fase della sperimentazione.
6. I soggetti trattati con PD-1/L1 o qualsiasi altro agente immunoterapico sperimentale al di fuori dei parametri stabiliti nei criteri di inclusione, sono esclusi dall'arruolamento nella Fase 1b, ma possono essere arruolati nella Fase 1.
7. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni con un rischio stimato di recidiva superiore al 50%. Esempi di neoplasie maligne a basso rischio di recidiva sono il cancro della pelle non melanoma, il cancro cervicale in situ, il cancro superficiale della vescica, il cancro colorettale in stadio I e II, il cancro al seno in stadio I e II, il cancro alla prostata in stadio I e II, ecc.
8. Pazienti con lesioni metastatiche nel cervello.
9. Storia di allergia o reazione indesiderata alla precedente vaccinazione con virus vaccinico, antibiotici aminoglicosidici o prodotti a base di uova; storia di allergia alla vaccinazione contro il vaiolo.
10. Infezione attiva entro 72 ore prima della vaccinazione.

11. I soggetti non devono avere prove note di essere immunocompromessi come elencato di seguito:

    1. Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite cronica, inclusi i virus dell'epatite B e C
    2. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
    3. Terapia immunosoppressiva post-trapianto d'organo
    4. Asplenia è un'esclusione per la Fase 1b, ma non è un'esclusione per la Fase 1.
12. Funzione immunitaria alterata, incluso, ma non limitato a: malattia infiammatoria intestinale; enterite infettiva attiva; enterite eosinofila; lupus eritematoso; spondilite anchilosante; sclerodermia; sclerosi multipla. Questi criteri non includono tutte le malattie con una componente immuno-correlata, ma non sono di natura autoimmune o hanno un'alterazione primaria nella funzione immunitaria generale che può interferire con il meccanismo d'azione del vaccino, ad esempio la celiachia.
13. Uso cronico concomitante di steroidi sistemici, ad eccezione delle dosi fisiologiche di steroidi sistemici sostitutivi, definite come 5 mg di prednisone al giorno o equivalente, o uso locale di steroidi (topico, nasale, oftalmico o inalato) o precedente uso concomitante con chemioterapia. Gli steroidi sistemici devono essere stati interrotti ≥ 2 settimane prima del primo trattamento. L'uso precedente di corticoidi in schemi a breve termine (durata inferiore a 3 giorni) per indicazioni come la profilassi delle reazioni al contrasto endovenoso per studi di imaging o eventi avversi correlati alla chemioterapia non sono considerati parte di questa esclusione. L'uso precedente di corticoidi per metastasi cerebrali che terminano prima del giorno -14 non è considerato parte di questo criterio di esclusione.
14. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
15. Donne incinte o che allattano.
16. Cardiomiopatia clinicamente significativa, malattia coronarica, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o incidente cerebrovascolare entro 1 anno.
17. Malattia intercorrente incontrollata, che interferirebbe con la capacità del soggetto di portare a termine il programma di trattamento.
18. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio del Principal Investigator o del Medical Monitor, indicherebbe che il soggetto è un candidato scarso per il trattamento con CV301 o metterebbe a repentaglio il soggetto o l'integrità dei dati ottenuti.
19. Impedimento medico o psicologico al rispetto del protocollo.