転移性去勢抵抗性前立腺癌におけるペムブロリズマブ（MK-3475）併用療法の研究（MK-3475-365 / KEYNOTE-365）

包含基準:

• コホートA、B、C、D、E、Gの場合：小細胞組織学のない前立腺の組織学的または細胞学的に確認された腺癌があります

  • コホート F、H、I の場合: t-NE または de novo 転移性前立腺癌を有する ≥1% の神経内分泌細胞によって定義される転移からの最近の生検標本の個別の領域に位置し、調査サイトによって決定され、中央組織学によって確認される入学前の見直し
• 以下のように、以前に照射されたことのない部位から腫瘍組織を提供することができます: コホート A、E、および G: スクリーニングから 1 年以内および mCRPC の発症後に、軟部組織または骨生検からコア生検または切除生検を提供する必要があります。コホート B: 病変が臨床的にアクセス可能である場合は、アーカイブ腫瘍組織サンプルまたは新しく取得したコアからの腫瘍組織または軟部組織からの切除生検を提供する必要があります。軟部組織疾患を有するコホート C および D: スクリーニングから 1 年以内に臨床的にアクセス可能である場合、軟部組織病変からのコア生検または切除生検を提供する必要があります。コホート F、H、および I は、軟部組織からのコア生検または切除生検、または骨生検を提供する必要があります。 de novo 転移性神経内分泌前立腺の参加者の場合、スクリーニングから 1 年以内に生検を実施する必要があります。 骨転移のある参加者は、アーカイブ腫瘍組織標本のみを提供する必要があります。
• -スクリーニング前の6か月以内に前立腺がんの進行があり、次のいずれかによって決定されます：PSAの進行は、各評価の間に1週間以上の間隔で最低2回のPSAレベルの上昇によって定義されます。スクリーニング時の値は 2 ng/mL 以上である必要があります。 PSA進行の有無にかかわらず、固形腫瘍の応答評価基準バージョン1.1基準に基づく軟部組織のX線撮影による疾患の進行; PSA進行の有無にかかわらず、骨スキャンでの2つ以上の新しい骨病変の出現として定義される、X線による骨の疾患の進行。 de novo神経内分泌前立腺がんの参加者は、6か月以内に進行の証拠を提供する必要はありません
• 血清テストステロンによる進行中のアンドロゲン枯渇がある
• -骨吸収療法（ビスフォスフォネートまたは核因子κ-βリガンド阻害剤の受容体活性化因子を含むが、これらに限定されない）を受けている参加者は、研究療法の初回投与前に4週間以上安定した用量でなければならない
• -異性愛者の性交を控える、精子の提供を控える、または避妊の使用に同意する必要があります（無精子症であることが確認されない限り） 研究療法の最初の投与から始まる介入期間中。 各研究介入について、研究介入の最終投与後に避妊を継続するために必要な期間は次のとおりです。エンザルタミドは30日。オラパリブ、ドセタキセル、カルボプラチン/エトポシドでは95日。 ペムブロリズマブ/ビボストリマブ共製剤の介入期間中および介入期間後は、避妊手段は必要ありません。
• -コホートAおよびCのEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンススケールでパフォーマンスステータスが0、1、または2であり、コホートB、D、E、F、G、H、およびI 学習開始から10日以内
• コホート A の場合: mCRPC のドセタキセルを受けています。 -mCRPCに対する他の1つの化学療法による前治療は許可されています。 第 2 世代のホルモン操作 (例: 酢酸アビラテロンおよび/またはエンザルタミド) は 2 回まで許可されます。 -転移性ホルモン感受性前立腺癌に対する以前のドセタキセルは、サイクル1の1日目前のドセタキセルの最後の投与から4週間以上経過している場合に許可されます
• コホートBの場合：化学療法前のmCRPC状態で、酢酸アビラテロンまたはエンザルタミド（両方ではない）のいずれかによる以前の治療を受けています。 コホートBの参加者は、アビラテロンまたはエンザルタミドのいずれかの治療（両方ではない）を少なくとも4週間受けたにちがいないが、治療に失敗したか、薬物に不耐性になった
• コホートCの場合：化学療法前のmCRPC状態で、エンザルタミドなしで酢酸アビラテロンによる以前の治療を受けています。 コホート C の参加者は、少なくとも 4 週間のアビラテロン治療を受けている必要があり、治療に失敗したか、薬物に耐えられなくなりました。 ホルモン感受性状態で酢酸アビラテロンを投与された参加者は対象外となります
• コホートDの場合：mCRPCの化学療法を受けておらず、mCRPCの第2世代のホルモン操作が以前に行われていないか、以前にmCRPCのエンザルタミドで治療され、治療に失敗したか、または薬物に不耐性になりました。 ドセタキセルの最後の投与から 4 週間以上が経過している場合、転移性ホルモン感受性前立腺癌に対する以前のドセタキセルは許可されます。 ホルモン感受性の転移状況での酢酸アビラテロンによる前治療は、この薬剤に進行がなく、酢酸アビラテロンが有害事象（AE）のために中止されていない限り、許可されます。
• コホート E および G の場合: mCRPC のドセタキセルを受けています。 -mCRPCに対する他の1つの化学療法による前治療は許可されています。 第 2 世代のホルモン操作 (例、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、またはその他の次世代ホルモン剤 [NHA]) は 2 回まで許可されます。 転移性疾患に対して以前にケトコナゾールを投与された参加者は、登録することができます。 ドセタキセルによる化学療法が複数回行われた場合（例：転移性ホルモン感受性の場合に 1 回、mCRPC の場合に 1 回）、1 つの治療法と見なされます。 転移性ホルモン感受性前立腺癌 (mHSPC) に対する以前のドセタキセルは、サイクル 1 の 1 日目より前にドセタキセルの最後の投与から 4 週間以上経過している場合に許可されます。
• コホート F、H、および I: 参加者は、転移性疾患に対するアンドロゲン除去療法 (ADT) による前治療を受けている必要があります。 参加者はまた、mHSPCまたはmCRPCに対してNHA（酢酸アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、またはその他のNHA）またはドセタキセルによる事前治療を受けている必要があります。 mCRPC の化学療法は合計 2 回まで、mCRPC の第 2 世代ホルモン操作は 2 回まで許可されます。 転移性疾患に対して以前にケトコナゾールを投与された参加者は、登録することができます。 mCRPC のドセタキセルに加えて、mHSPC のドセタキセルが許可されます。 ドセタキセルによる化学療法が複数回行われた場合（例：転移性ホルモン感受性の場合に 1 回、mCRPC の場合に 1 回）、1 つの治療法と見なされます。

除外基準:

• -最初の投与前の4週間以内に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた 研究療法、または4週間以上前に投与されたmAbによるAEから回復していない（つまり、グレード1以下またはベースラインで）
• -以前に化学療法、標的小分子療法アビラテロン治療、エンザルタミド治療、または放射線療法を受けたことがある 研究療法の初回投与前の2週間以内、または以前に投与されたためにAEから回復していない（つまり、グレード1以下またはベースラインで）エージェント
• -現在研究療法に参加して受けている、または治験薬の研究に参加して治験薬を受け取った、または治験薬を使用した 4週間以内の治療割り当て/無作為化
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 治療の割り当て/無作為化の前の7日以内
• -ラジウム-223またはリューチチウム-177などの前立腺癌の治療用放射性医薬品による前治療を受けている 試験治療の最初の投与前の4週間以内
• -過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があります
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在の肺炎/間質性肺疾患
• -以前に他のペムブロリズマブ試験に参加したことがある、または抗プログラム細胞死1（抗PD-1）、抗プログラム細胞死リガンド1（抗PD-L1）、および抗プログラム細胞死による以前の治療を受けたリガンド 1 (抗 PD-L2)
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります
• 既知の活動性 B 型肝炎または C 型肝炎
• -研究療法の初回投与から30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種した。 特定の国で認可された COVID-19 ワクチン (緊急使用を含む) は、mRNA ワクチン、アデノウイルス ワクチン、または不活化ワクチンである限り、研究で許可されます。 これらのワクチンは、他の併用療法と同様に扱われます。 治験用ワクチン（すなわち、緊急使用が認可または承認されていないもの）は許可されていません
• -既知の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎がある
• -骨の強い対称活動として定義された「スーパースキャン」骨スキャンがあり、ベースラインの骨スキャンで腎実質活動が減少しているため、将来の追加の転移の存在は評価できませんでした
• -以前に固形、臓器または骨髄移植を受けたことがある
• コホートAの場合：研究開始から6か月以内に1つまたは複数の発作を経験したか、現在、発作の抗てんかん薬を誘発するシトクロムP450酵素（CYP）で治療されています
• コホートAの場合：現在、アゾール抗真菌薬を含むCYP3A4の強力または中等度の阻害剤を受けています。マクロライド系抗生物質;またはプロテアーゼ阻害剤
• コホートAの場合：現在、CYP3A4の強力または中程度のインデューサーを受けています
• コホートAの場合：骨髄異形成症候群を持っています
• コホートAの場合：症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心疾患）、不安定狭心症、不整脈、または制御されていない高血圧がある
• コホート B の場合: ドセタキセルまたは転移性前立腺がんに対する他の化学療法剤による治療歴がある
• コホート B の場合: 末梢神経障害がある 有害事象の共通用語基準 ≥2 外傷によるものを除く
• コホートBの場合：腹水および/または臨床的に重要な胸水がある
• コホートBの場合：症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心疾患）
• コホートBの場合：現在、CYP3A4の次のクラスの阻害剤のいずれかを受けています：アゾール抗真菌剤。マクロライド系抗生物質;またはプロテアーゼ阻害剤
• コホートCの場合：mCRPCに対して以前に化学療法を受けています。 ドセタキセルの最後の投与から 4 週間以上経過している場合、転移性ホルモン感受性前立腺癌に対する以前のドセタキセルは許可されます。 ホルモン感受性状態で酢酸アビラテロンを投与された参加者は対象外となります
• コホートCの場合：発作の病歴または発作の素因となる可能性のある状態（以前の脳血管障害、一過性虚血発作、または脳動静脈奇形を含むがこれらに限定されない）;または浮腫を引き起こしている神経鞘腫または髄膜腫などの頭蓋内腫瘤または質量効果）
• コホートCの場合：脳転移または軟髄膜癌腫症が知られている、または疑われている
• コホートCの場合：スクリーニング訪問から12か月以内に意識喪失の病歴がある
• コホートCの場合：スクリーニング訪問時に低血圧（収縮期血圧170 mmHgまたは拡張期血圧> 105 mmHg）がある
• コホートCの場合：サイクル1の4週間前に5-αレダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリドなど）、エストロゲン、および/またはシプロテロンによる治療を受けた
• コホートCの場合：ケトコナゾールで前立腺癌の進行の病歴がある
• コホート D の場合: ドセタキセルまたは転移性前立腺癌の他の化学療法剤による前治療を受けている
• コホートDの場合：去勢感受性または抵抗性の転移性前立腺癌の治療のための以前の酢酸アビラテロンで進行した
• コホートDの場合：AEのために酢酸アビラテロンによる以前の治療を中止しました
• コホートDの場合：以前に前立腺癌のケトコナゾールによる治療を7日以上受けたことがある
• コホートDの場合：サイクル1、1日目の4週間以内にアゾール薬（フルコナゾール、イトラコナゾールなど）による全身治療を受けたことがある
• コホートDの場合：コントロールされていない高血圧（収縮期血圧≥160mmHgまたは拡張期血圧≥95mmHg）があります
• コホートDの場合：下垂体または副腎機能障害の病歴がある
• コホートDの場合：心筋梗塞、または過去6か月の動脈血栓イベント、重度または不安定狭心症、またはニューヨーク心臓協会クラスII〜IVの心疾患または心臓駆出率の測定によって証明されるように、臨床的に重要な心疾患を有する
• コホートDの場合：心房細動、または治療を必要とするその他の心不整脈があります
• コホートDの場合：慢性肝疾患の病歴がある
• コホートDの場合：現在、酢酸アビラテロン治療中に強力なCYP3A4インデューサー（例、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール）、治療指数の狭いCYP2D6基質（チオリダジンなど）、または治療指標の狭いCYP2C8基質指標（ピオグリタゾンなど）
• コホート E および F の場合: マルチゲート収集 (MUGA) または心エコー図 (ECHO) によって決定される左室駆出率 (LVEF) が施設 (またはローカル検査室) の正常範囲を下回っています。
• コホート E および F の場合: 主要な血管の包囲または浸潤、または腫瘍内キャビテーションのレントゲン写真の証拠がある
• コホート E および F: フレデリシア (QTcF) 間隔による QT 間隔の延長が 480 ミリ秒を超える
• コホートEおよびFの場合：研究介入の初回投与前3週間以内に大手術を受けた
• コホートEおよびFの場合：既存のグレード3以上の消化管または非消化管瘻があります
• コホートEおよびFの場合：ニューヨーク心臓協会の病歴など、研究介入の最初の投与から12か月以内に重大な心血管障害があった>クラスIIうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、または脳血管障害（CVA）/血行動態の不安定性に関連する脳卒中、心臓血行再建術、または不整脈
• コホートEおよびFの場合：レンバチニブの初回投与前3週間以内に活発な喀血（小さじ0.5杯以上の明るい赤色の血液）がある
• コホートEおよびFの場合：消化管吸収不良またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態があります
• コホートG、H、およびIの場合：別のモノクローナル抗体による治療に対して重度の過敏症反応があった
• コホート G、H、および I: 症候性腹水または胸水がある
• コホートIの場合：臨床的に活動性の憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸閉塞、および/または腹部癌腫症がある
• コホートIの場合：プラチナ含有化合物による前立腺癌の以前の治療を受けている