Estudo de Terapias Combinadas de Pembrolizumabe (MK-3475) em Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Critério de inclusão:

• Para as Coortes A, B, C, D, E, G: Tem adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem histologia de células pequenas

  • Para as Coortes F, H, I: tem câncer de próstata metastático t-NE ou de novo definido por ≥1% de células neuroendócrinas que estão localizadas em regiões discretas de uma amostra de biópsia recente de uma metástase conforme determinado pelo local da investigação e confirmado pela histologia central revisão antes da inscrição
• É capaz de fornecer tecido tumoral de um local não previamente irradiado como segue: Coortes A, E e G: devem fornecer uma biópsia excisional ou central de tecidos moles ou biópsia óssea dentro de 1 ano após a triagem e após o desenvolvimento de mCRPC; Coorte B: deve fornecer uma amostra de tecido tumoral de arquivo ou tecido tumoral de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de tecido mole se a lesão for clinicamente acessível; Coortes C e D com doença dos tecidos moles: devem fornecer um núcleo ou biópsia excisional de uma lesão dos tecidos moles, se clinicamente acessível dentro de 1 ano após a triagem e após o desenvolvimento de mCRPC e uma amostra de arquivo, se disponível; e as Coortes F, H e I devem fornecer uma biópsia central ou excisional de tecidos moles ou uma biópsia óssea. Para participantes de próstata neuroendócrina metastática de novo, as biópsias devem ser realizadas dentro de 1 ano após a triagem. Os participantes com metástase óssea devem fornecer apenas uma amostra de tecido tumoral de arquivo.
• Tem progressão do câncer de próstata dentro de 6 meses antes da triagem, conforme determinado pelo investigador, por meio de um dos seguintes: Progressão do PSA definida por um mínimo de 2 níveis crescentes de PSA com um intervalo de ≥1 semana entre cada avaliação em que o PSA o valor na triagem deve ser ≥2 ng/mL; progressão radiográfica da doença em tecidos moles com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 com ou sem progressão de PSA; progressão radiográfica da doença no osso definida como o aparecimento de 2 ou mais novas lesões ósseas na cintilografia óssea com ou sem progressão do PSA. Os participantes com câncer de próstata neuroendócrino de novo não precisarão fornecer evidências de progressão dentro de 6 meses
• Tem privação contínua de andrógenos com testosterona sérica
• Os participantes que recebem terapia de reabsorção óssea (incluindo, entre outros, bisfosfonato ou ativador do receptor do fator nuclear kappa-β ligante) devem estar em doses estáveis ​​por ≥4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo
• Deve estar abstinente de relações sexuais heterossexuais, abster-se de doar esperma ou concordar em usar contracepção (a menos que seja confirmado ser azoospérmico) durante o período de intervenção, começando com a primeira dose da terapia do estudo. O período de tempo necessário para continuar a contracepção após a última dose da intervenção do estudo para cada intervenção do estudo é o seguinte: 7 dias para acetato de abiraterona e lenvatinibe; 30 dias para enzalutamida; e 95 dias para olaparibe, docetaxel e carboplatina/etoposido. Não são necessárias medidas contraceptivas durante e após o período de intervenção para a coformulação de pembrolizumab/vibostolimab.
• Tem um status de desempenho de 0, 1 ou 2 na Escala de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) para as Coortes A e C e um status de desempenho de 0 ou 1 para as Coortes B, D, E, F, G, H e Eu dentro de 10 dias do início do estudo
• Para a Coorte A: Recebeu docetaxel para mCRPC. O tratamento prévio com 1 outra quimioterapia para mCRPC é permitido. São permitidas até 2 manipulações hormonais de segunda geração (por exemplo, acetato de abiraterona e/ou enzalutamida). Docetaxel prévio para câncer de próstata sensível a hormônio metastático é permitido se ≥4 semanas tiverem decorrido desde a última dose de docetaxel antes do dia 1 do Ciclo 1
• Para a Coorte B: Recebeu tratamento anterior com acetato de abiraterona ou enzalutamida (mas não ambos) no estado pré-quimioterapia mCRPC. Os participantes da Coorte B devem ter recebido pelo menos 4 semanas de tratamento com abiraterona ou enzalutamida (mas não ambos) que falharam no tratamento ou se tornaram intolerantes ao medicamento
• Para a Coorte C: Recebeu tratamento anterior com acetato de abiraterona no estado pré-quimioterapia mCRPC sem enzalutamida anterior. Os participantes da Coorte C devem ter recebido pelo menos 4 semanas de tratamento com abiraterona e falharam no tratamento ou se tornaram intolerantes ao medicamento. Os participantes que receberam acetato de abiraterona no estado sensível ao hormônio não serão elegíveis
• Para a Coorte D: Não recebeu quimioterapia para mCRPC e não teve manipulação hormonal de segunda geração para mCRPC OU foi previamente tratado com enzalutamida para mCRPC e falhou no tratamento ou tornou-se intolerante ao medicamento. Docetaxel prévio para câncer de próstata sensível a hormônio metastático é permitido se ≥4 semanas tiverem decorrido desde a última dose de docetaxel. O tratamento prévio com acetato de abiraterona no cenário metastático sensível a hormônio é permitido, desde que não haja progressão neste agente e o acetato de abiraterona não tenha sido descontinuado devido a eventos adversos (EAs)
• Para as Coortes E e G: Recebeu docetaxel para mCRPC. O tratamento prévio com 1 outra quimioterapia para mCRPC é permitido. São permitidas até 2 manipulações hormonais de segunda geração (por exemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou outros agentes hormonais de próxima geração [NHA]). Os participantes que receberam cetoconazol anteriormente para doença metastática podem ser inscritos. Se a quimioterapia com docetaxel for usada mais de uma vez (por exemplo, uma vez para sensível a hormônio metastático e uma vez para mCRPC), ela será considerada como 1 terapia. Docetaxel prévio para câncer de próstata sensível a hormônio metastático (mHSPC) é permitido se ≥4 semanas tiverem decorrido desde a última dose de docetaxel antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Para as Coortes F, H e I: os participantes devem ter recebido tratamento prévio com terapia de privação de androgênio (ADT) para doença metastática. Os participantes também devem ter recebido tratamento anterior com um NHA (por exemplo, acetato de abiraterona, apalutamida, darolutamida, enzalutamida ou outro NHA) ou docetaxel para mHSPC ou mCRPC. O tratamento prévio com até um total de 2 quimioterapias para mCRPC é permitido, bem como até 2 manipulações hormonais de segunda geração para mCRPC. Os participantes que receberam cetoconazol anteriormente para doença metastática podem ser inscritos. Docetaxel para mHSPC é permitido além de docetaxel para mCRPC. Se a quimioterapia com docetaxel for usada mais de uma vez (por exemplo, uma vez para sensível a hormônio metastático e uma vez para mCRPC), ela será considerada como 1 terapia.

Critério de exclusão:

• Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo ou que não se recuperou (ou seja, Grau ≤1 ou na linha de base) de EAs devido a mAbs administrados > 4 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, tratamento com abiraterona com terapia de pequenas moléculas direcionadas, tratamento com enzalutamida ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo ou que não se recuperou (ou seja, Grau ≤1 ou na linha de base) de EAs devido a uma administração prévia agente
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu o medicamento do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a alocação/randomização do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à alocação/randomização do tratamento
• Teve tratamento anterior com radiofármacos terapêuticos para câncer de próstata, como Rádio-223 ou Leutício-177, dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual
• Participou anteriormente de qualquer outro estudo de pembrolizumabe ou recebeu terapia anterior com antimorte celular programada 1 (anti-PD-1), ligante antimorte celular programada 1 (anti-PD-L1) e antimorte celular programada ligante 1 (anti-PD-L2)
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias da primeira dose da terapia em estudo. Qualquer vacina COVID-19 licenciada (incluindo para uso emergencial) em um determinado país é permitida no estudo, desde que sejam vacinas de mRNA, vacinas adenovirais ou vacinas inativadas. Estas vacinas serão tratadas como qualquer outra terapia concomitante. Vacinas experimentais (ou seja, aquelas não licenciadas ou aprovadas para uso emergencial) não são permitidas
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa
• Tem uma cintilografia óssea "superscan" definida como uma intensa atividade simétrica nos ossos e diminuição da atividade do parênquima renal na cintilografia óssea basal, de modo que a presença de metástases adicionais no futuro não pode ser avaliada
• Teve transplante anterior de sólido, órgão ou medula óssea
• Para a Coorte A: sofreu uma convulsão ou convulsões dentro de 6 meses após o início do estudo ou está atualmente sendo tratado com drogas antiepilépticas indutoras da enzima citocromo P450 (CYP) para convulsões
• Para a Coorte A: Está atualmente recebendo inibidores fortes ou moderados de CYP3A4, incluindo antifúngicos azólicos; antibióticos macrólidos; ou inibidores de protease
• Para a Coorte A: Está atualmente recebendo indutores fortes ou moderados de CYP3A4
• Para Coorte A: Tem síndrome mielodisplásica
• Para a Coorte A: Tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou hipertensão não controlada
• Para Coorte B: Recebeu tratamento anterior com docetaxel ou outro agente quimioterápico para câncer de próstata metastático
• Para Coorte B: Tem neuropatia periférica Critérios de terminologia comum para eventos adversos ≥2, exceto devido a trauma
• Para Coorte B: Tem ascite e/ou derrame pleural clinicamente significativo
• Para Coorte B: Tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association)
• Para Coorte B: Está recebendo atualmente qualquer uma das seguintes classes de inibidores de CYP3A4: antifúngicos azólicos; antibióticos macrólidos; ou inibidores de protease
• Para Coorte C: Recebeu quimioterapia anterior para mCRPC. Docetaxel prévio para câncer de próstata sensível a hormônio metastático é permitido se ≥4 semanas se passaram desde a última dose de docetaxel. Os participantes que receberam acetato de abiraterona no estado sensível ao hormônio não serão elegíveis
• Para a Coorte C: tem histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor a convulsão (incluindo, entre outros, acidente vascular cerebral anterior, ataque isquêmico transitório ou malformação arteriovenosa cerebral; ou massas intracranianas, como schwannoma ou meningioma que está causando edema ou efeito de massa)
• Para Coorte C: Tem metástase cerebral conhecida ou suspeita ou carcinomatose leptomeníngea
• Para a Coorte C: Tem histórico de perda de consciência dentro de 12 meses após a consulta de triagem
• Para a Coorte C: Tem hipotensão (pressão arterial sistólica 170 mmHg ou pressão arterial diastólica >105 mmHg) na consulta de triagem
• Para Coorte C: Recebeu tratamento com inibidores da 5-α redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida), estrogênios e/ou ciproterona dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1
• Para a Coorte C: Tem um histórico de progressão do câncer de próstata em uso de cetoconazol
• Para Coorte D: Recebeu tratamento anterior com docetaxel ou outro agente quimioterápico para câncer de próstata metastático
• Para Coorte D: progrediu com acetato de abiraterona anterior para tratamento de câncer de próstata metastático sensível ou resistente à castração
• Para a Coorte D: interrompeu o tratamento anterior com acetato de abiraterona devido a EAs
• Para a Coorte D: Foi previamente tratado com cetoconazol para câncer de próstata por > 7 dias
• Para Coorte D: Recebeu tratamento sistêmico anterior com um medicamento azólico (por exemplo, fluconazol, itraconazol) dentro de 4 semanas do Ciclo 1, Dia 1
• Para Coorte D: Tem hipertensão não controlada (PA sistólica ≥ 160 mm Hg ou PA diastólica ≥ 95 mm Hg)
• Para Coorte D: tem história de disfunção hipofisária ou adrenal
• Para Coorte D: Tem doença cardíaca clinicamente significativa, conforme evidenciado por infarto do miocárdio ou eventos trombóticos arteriais nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, ou doença cardíaca Classe II-IV da New York Heart Association ou medição da fração de ejeção cardíaca de
• Para Coorte D: tem fibrilação atrial ou outra arritmia cardíaca que requer terapia
• Para Coorte D: Tem história de doença hepática crônica
• Para Coorte D: Está atualmente recebendo indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante o tratamento com acetato de abiraterona, substratos CYP2D6 com um índice terapêutico estreito (por exemplo, tioridazina) ou substratos CYP2C8 com um índice terapêutico estreito índice (por exemplo pioglitazona)
• Para as Coortes E e F: Tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Para as Coortes E e F: Tem evidência radiográfica de encarceramento ou invasão de um grande vaso sanguíneo, ou de cavitação intratumoral
• Para as Coortes E e F: Tem prolongamento do intervalo QT pelo intervalo Fredericia (QTcF) para >480 milissegundos
• Para as Coortes E e F: Teve cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à primeira dose das intervenções do estudo
• Para as Coortes E e F: Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal ≥Grau 3 pré-existente
• Para as Coortes E e F: Teve comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses após a primeira dose da intervenção do estudo, como história de New York Heart Association > Insuficiência cardíaca congestiva Classe II, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC)/ acidente vascular cerebral, procedimento de revascularização cardíaca ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica
• Para as Coortes E e F: Tem hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose de lenvatinibe
• Para as Coortes E e F: Tem má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe
• Para as Coortes G, H e I: teve uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro anticorpo monoclonal
• Para as Coortes G, H e I: Tem ascite sintomática ou derrame pleural
• Para Coorte I: Tem diverticulite clinicamente ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e/ou carcinomatose abdominal
• Para Coorte I: Recebeu tratamento anterior para câncer de próstata com compostos contendo platina