Tutkimus pembrolitsumabin (MK-3475) yhdistelmähoidoista metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kohortit A, B, C, D, E, G: hänellä on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ilman piensolujen histologiaa

  • Kohortit F, H, I: Onko sinulla t-NE tai de novo metastaattista eturauhassyöpää, jonka määrittelee ≥1 % neuroendokriinisistä soluista, jotka sijaitsevat erillisillä alueilla äskettäin otetun etäpesäkenäytteen biopsianäytteestä tutkimuspaikan määrityksen mukaisesti ja keskushistologian vahvistamana tarkistaa ennen ilmoittautumista
• Pystyy tarjoamaan kasvainkudosta paikasta, jota ei ole aiemmin säteilytetty seuraavasti: Kohortit A, E ja G: täytyy toimittaa ydin- tai leikkausbiopsia pehmytkudoksesta tai luubiopsiasta 1 vuoden sisällä seulonnasta ja mCRPC:n kehittymisen jälkeen; Kohortti B: on toimitettava arkistokasvainkudosnäyte tai kasvainkudos juuri saadusta ytimestä tai pehmytkudoksesta leikattu biopsia, jos leesio on kliinisesti saatavilla; Kohortit C ja D, joilla on pehmytkudosairaus: on toimitettava pehmytkudosvauriosta otettu ydin- tai leikkausbiopsia, jos se on kliinisesti saatavilla vuoden sisällä seulonnasta ja mCRPC:n kehittymisen jälkeen ja arkistoitu näyte, jos saatavilla; ja kohortien F, H ja I on toimitettava pehmytkudoksesta tai luubiopsiasta otettu ydin- tai leikkausbiopsia. De novo metastaattisille neuroendokriinisille eturauhaspotilaille on otettava biopsiat vuoden sisällä seulonnasta. Osallistujien, joilla on vain luumetastaaseja, on toimitettava arkistoitu kasvainkudosnäyte.
• Onko hänellä eturauhassyövän eteneminen 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tutkijan määrittämänä jollakin seuraavista tavoista: PSA:n eteneminen määriteltynä vähintään 2 PSA-tason nousuna ja ≥1 viikon välein kunkin arvioinnin välillä, jos PSA arvon seulonnassa tulisi olla ≥2 ng/ml; röntgensairauden eteneminen pehmytkudoksessa perustuen vasteen arviointikriteereihin kiinteissä kasvaimissa Version 1.1 kriteereihin PSA:n etenemisen kanssa tai ilman; röntgensairauden eteneminen luussa, joka määritellään kahden tai useamman uuden luuvaurion ilmaantumisena luukuvauksessa PSA:n etenemisen kanssa tai ilman. Osallistujien, joilla on de novo neuroendokriininen eturauhassyöpä, ei tarvitse toimittaa todisteita etenemisestä 6 kuukauden kuluessa
• Hänellä on jatkuva androgeenipuutos seerumin testosteronin vuoksi
• Osallistujien, jotka saavat luuresorptiohoitoa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta bisfosfonaatti tai ydintekijän kappa-β-ligandin estäjän reseptoriaktivaattori), on saatava vakavia annoksia ≥ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Hänen on pidättäydyttävä heteroseksuaalisesta yhdynnästä, pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tai suostuttava käyttämään ehkäisyä (ellei ole varmistettu olevan atsoosperminen) interventiojakson aikana, joka alkaa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Aika, joka vaaditaan ehkäisyn jatkamiseen viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen jokaisessa tutkimustoimenpiteessä, on seuraava: 7 päivää abirateroniasetaatille ja lenvatinibille; 30 päivää enzalutamidille; ja 95 päivää olaparibille, dosetakselille ja karboplatiinille/etoposidille. Pembrolitsumabi/vibostolimabi-yhdistelmävalmisteen interventiojakson aikana ja sen jälkeen ei tarvita ehkäisyä.
• Sen suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2 East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla kohorteille A ja C ja suorituskykytila ​​0 tai 1 kohorteille B, D, E, F, G, H ja Olen 10 päivän sisällä opintojen alkamisesta
• Kohortti A: on saanut dosetakselia mCRPC:hen. Aiempi hoito yhdellä muulla mCRPC:n kemoterapialla on sallittu. Enintään 2 toisen sukupolven hormonaalista käsittelyä (esim. abirateroniasetaatti ja/tai entsalutamidi) sallitaan. Aiempi dosetakselihoito metastaattisen hormoniherkän eturauhassyövän hoitoon on sallittu, jos ≥ 4 viikkoa on kulunut viimeisestä dosetakseliannoksesta ennen syklin 1 päivää 1
• Kohortti B: on saanut aikaisempaa hoitoa joko abirateroniasetaatilla tai enzalutamidilla (mutta ei molemmilla) kemoterapiaa edeltävässä mCRPC-tilassa. B-kohortin osallistujien on täytynyt saada vähintään 4 viikkoa joko abirateroni- tai enzalutamidihoitoa (mutta ei molempia), joiden hoito epäonnistui tai jotka eivät siedä lääkettä
• Kohortti C: on saanut aikaisempaa hoitoa abirateroniasetaatilla kemoterapiaa edeltävässä mCRPC-tilassa ilman aikaisempaa entsalutamidia. C-kohortin osallistujien on täytynyt saada vähintään 4 viikkoa abirateronihoitoa, jos hoito epäonnistui tai he eivät siedä lääkettä. Osallistujat, jotka ovat saaneet abirateroniasetaattia hormoniherkässä tilassa, eivät ole kelvollisia
• Kohortti D: Ei ole saanut kemoterapiaa mCRPC:hen eikä hänellä ole joko aiemmin ollut toisen sukupolven hormonaalista manipulaatiota mCRPC:n takia TAI on aiemmin hoidettu entsalutamidilla mCRPC:n vuoksi ja hoito on epäonnistunut tai hänestä on tullut lääke-intoleranssi. Aiempi dosetakselihoito metastasoituneen hormoniherkän eturauhassyövän hoitoon on sallittu, jos viimeisestä dosetakseliannoksesta on kulunut vähintään 4 viikkoa. Aiempi hoito abirateroniasetaatilla hormoniherkissä metastaattisissa olosuhteissa on sallittua niin kauan kuin tällä aineella ei ole esiintynyt etenemistä eikä abirateroniasetaatin käyttöä ole lopetettu haittatapahtumien (AE) vuoksi.
• Kohortit E ja G: on saanut dosetakselia mCRPC:hen. Aiempi hoito yhdellä muulla mCRPC:n kemoterapialla on sallittu. Enintään 2 toisen sukupolven hormonaalista käsittelyä (esim. abirateroniasetaatti, entsalutamidi, apalutamidi, darolutamidi tai muut seuraavan sukupolven hormonaaliset aineet [NHA]) sallitaan. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin ketokonatsolia metastaattisen taudin vuoksi, voidaan ottaa mukaan. Jos dosetakselikemoterapiaa käytetään useammin kuin kerran (esim. kerran metastasoituneen hormoniherkän ja kerran mCRPC:n hoitoon), sitä pidetään yhtenä hoitona. Aiempi dosetakselihoito metastaattisen hormoniherkän eturauhassyövän (mHSPC) hoitoon on sallittu, jos ≥4 viikkoa on kulunut viimeisestä dosetakseliannoksesta ennen syklin 1 päivää 1
• Kohortti F, H ja I: Osallistujien on täytynyt olla aiemmin hoidettu androgeenideprivaatiohoidolla (ADT) metastaattisen taudin vuoksi. Osallistujien on myös oltava aiemmin hoidettu NHA:lla (esim. abirateroniasetaatti, apalutamidi, darolutamidi, enzalutamidi tai muu NHA) tai dosetakselilla mHSPC:tä tai mCRPC:tä varten. Aiempi hoito enintään kahdella kemoterapialla mCRPC:n osalta on sallittu, samoin kuin enintään 2 toisen sukupolven hormonaalista manipulaatiota mCRPC:n osalta. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin ketokonatsolia metastaattisen taudin vuoksi, voidaan ottaa mukaan. Doketakseli mHSPC:tä varten on sallittu mCRPC:n dosetakselin lisäksi. Jos dosetakselikemoterapiaa käytetään useammin kuin kerran (esim. kerran metastasoituneen hormoniherkän ja kerran mCRPC:n hoitoon), sitä pidetään yhtenä hoitona.

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimushoitoa tai hän ei ole toipunut (eli aste ≤1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista, jotka johtuvat > 4 viikkoa aikaisemmin annetuista mAb:istä
• on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienmolekyylihoitoa abirateronihoitoa, enzalutamidihoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai joka ei ole toipunut (eli aste ≤1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista johtuen aiemmin annetusta agentti
• Osallistuu parhaillaan tutkimusterapiaan ja saa sitä tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimuslääkettä tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä hoidon jakamisesta/satunnaistamisesta
• hänellä on diagnoosi immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen hoidon jakamista/satunnaistamista
• Hän on saanut aiempaa hoitoa eturauhassyövän terapeuttisilla radiofarmaseuttisilla lääkkeillä, kuten Radium-223 tai Leutitium-177, 4 viikon aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana
• hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus
• on aiemmin osallistunut mihin tahansa muuhun pembrolitsumabitutkimukseen tai saanut aiemmin hoitoa ohjelmoidun solukuoleman 1 (anti-PD-1), anti-ohjelmoidun solukuoleman ligandin 1 (anti-PD-L1) ja anti-ohjelmoidun solukuoleman kanssa ligandi 1 (anti-PD-L2)
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV)
• Hänellä on tiedossa aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C
• Hän on saanut elävän rokotteen tai elävällä heikennetyllä rokotteella 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Kaikki tietyssä maassa lisensoidut COVID-19-rokotteet (mukaan lukien hätäkäyttöön tarkoitetut) ovat sallittuja tutkimuksessa, kunhan ne ovat mRNA-rokotteita, adenovirusrokotteita tai inaktivoituja rokotteita. Näitä rokotteita käsitellään kuten mitä tahansa muuta samanaikaista hoitoa. Tutkimusrokotteet (eli rokotteet, joilla ei ole lupaa tai hyväksytty hätäkäyttöön) eivät ole sallittuja
• Hänellä on tiedossa aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta
• Hänellä on "superscan" luukuvaus, joka määritellään voimakkaaksi symmetriseksi aktiivisuudeksi luissa ja heikentyneeksi munuaisten parenkymaaliseksi aktiivisuudeksi lähtötason luukuvauksessa siten, että lisäetastaasien esiintymistä tulevaisuudessa ei voitu arvioida
• Hänelle on aiemmin tehty kiinteä, elin tai luuydinsiirto
• Kohortti A: hänellä on ollut kohtauksia tai kohtauksia 6 kuukauden kuluessa tutkimuksen aloittamisesta tai häntä hoidetaan parhaillaan sytokromi P450 -entsyymiä (CYP) indusoivilla epilepsialääkkeillä kohtausten hoitoon
• Kohortti A: saa tällä hetkellä vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä, mukaan lukien atsoli-sienilääkkeet; makrolidiantibiootit; tai proteaasi-inhibiittorit
• Kohortti A: saa tällä hetkellä vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia
• Kohortti A: hänellä on myelodysplastinen oireyhtymä
• Kohortti A: hänellä on oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai hallitsematon verenpainetauti
• Kohortti B: on saanut aikaisempaa hoitoa dosetakselilla tai muulla kemoterapia-aineella metastasoituneen eturauhassyövän hoitoon
• Kohortti B: hänellä on perifeerinen neuropatia Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille ≥2 paitsi traumasta
• Kohortti B: On askitesta ja/tai kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota
• Kohortti B: Onko sinulla oireista kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus)
• Kohortti B: saa tällä hetkellä jotakin seuraavista CYP3A4-estäjien luokista: atsoli-sienilääkkeet; makrolidiantibiootit; tai proteaasi-inhibiittorit
• Kohortti C: on saanut aiemmin kemoterapiaa mCRPC:n vuoksi. Aiempi dosetakselihoito metastasoituneen hormoniherkän eturauhassyövän hoitoon on sallittu, jos viimeisestä dosetakseliannoksesta on kulunut ≥4 viikkoa. Osallistujat, jotka ovat saaneet abirateroniasetaattia hormoniherkässä tilassa, eivät ole kelvollisia
• Kohortti C: hänellä on ollut kohtauksia tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtauksille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen aiempiin aivoverisuonionnettomuuteen, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivojen arteriovenoosinen epämuodostuma; tai kallonsisäiset massat, kuten schwannoma tai aivokalvontulehdus, joka aiheuttaa turvotusta tai massavaikutus)
• Kohortti C: Onko tiedossa tai epäillyt aivometastaaseja tai leptomeningeaalista karsinomatoosia
• Kohortti C: Hänellä on ollut tajunnanmenetys 12 kuukauden sisällä seulontakäynnistä
• Kohortti C: Onko sinulla hypotensio (systolinen verenpaine 170 mmHg tai diastolinen verenpaine > 105 mmHg) seulontakäynnillä
• Kohortti C: on saanut hoitoa 5-α-reduktaasin estäjillä (esim. finasteridi, dutasteridi), estrogeeneillä ja/tai syproteronilla 4 viikon sisällä ennen sykliä 1
• Kohortti C: hänellä on ollut eturauhassyövän eteneminen ketokonatsolilla
• Kohortti D: on saanut aikaisempaa hoitoa dosetakselilla tai muulla kemoterapia-aineella metastasoituneen eturauhassyövän hoitoon
• Kohortti D: on edistynyt aikaisemmalla abirateroniasetaatilla kastraatioherkän tai resistentin metastaattisen eturauhassyövän hoidossa
• Kohortti D: on lopettanut aiemman abirateroniasetaattihoidon haittavaikutusten vuoksi
• Kohortti D: on aiemmin hoidettu ketokonatsolilla eturauhassyövän hoitoon > 7 päivää
• Kohortti D: on saanut aikaisempaa systeemistä hoitoa atsolilääkkeellä (esim. flukonatsoli, itrakonatsoli) 4 viikon sisällä syklistä 1, päivä 1
• Kohortti D: hänellä on hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mm Hg tai diastolinen verenpaine ≥ 95 mm Hg)
• Kohortti D: Hänellä on ollut aivolisäkkeen tai lisämunuaisen toimintahäiriöitä
• Kohortti D: hänellä on kliinisesti merkittävä sydänsairaus, josta on osoituksena sydäninfarkti tai valtimotromboottiset tapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana, vaikea tai epästabiili angina pectoris tai New York Heart Associationin luokan II-IV sydänsairaus tai sydämen ejektiofraktion mittaus
• Kohortti D: hänellä on eteisvärinä tai muu hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö
• Kohortti D: hänellä on ollut krooninen maksasairaus
• Kohortti D: saa tällä hetkellä vahvoja CYP3A4-indusoijia (esim. fenytoiinia, karbamatsepiinia, rifampiinia, rifabutiinia, rifapentiiniä, fenobarbitaalia) abirateroniasetaattihoidon aikana, CYP2D6-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esimerkiksi tioridatsiini) tai CYP2C8-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi indeksi (esimerkiksi pioglitatsoni)
• Kohortit E ja F: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on laitoksen (tai paikallisen laboratorion) normaalin alueen alapuolella, määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
• Kohortit E ja F: hänellä on radiografisia todisteita suuren verisuonen koteloitumisesta tai invaasiosta tai kasvaimensisäisestä kavitaatiosta
• Kohortit E ja F: QT-aika on pidentynyt Frederician (QTcF) verran yli 480 millisekuntiin
• Kohortit E ja F: Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta
• Kohortit E ja F: hänellä on aiemmin ≥ asteen 3 maha-suolikanavan fisteli tai muu kuin maha-suolikanavan fisteli
• Kohortit E ja F: hänellä on ollut merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta, kuten New York Heart Associationin > luokan II kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö (CVA)/ aivohalvaus, sydämen revaskularisaatiotoimenpiteet tai sydämen rytmihäiriöt, jotka liittyvät hemodynaamiseen epävakauteen
• Kohortit E ja F: hänellä on aktiivinen hemoptyysi (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon aikana ennen ensimmäistä lenvatinibi-annosta
• Kohortit E ja F: hänellä on maha-suolikanavan imeytymishäiriö tai jokin muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen
• Kohortit G, H ja I: hänellä on ollut vakava yliherkkyysreaktio toisella monoklonaalisella vasta-aineella
• Kohortit G, H ja I: On oireista askitesta tai pleuraeffuusiota
• Kohortti I: hänellä on kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsansisäinen paise, maha-suolikanavan ahtauma ja/tai vatsan karsinomatoosi
• Kohortti I: on saanut aiemmin eturauhassyövän hoitoa platinaa sisältävillä yhdisteillä