Studie av Pembrolizumab (MK-3475) kombinasjonsterapier ved metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Inklusjonskriterier:

• For kohorter A, B, C, D, E, G: Har histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten småcellet histologi

  • For kohorter F, H, I: Har t-NE eller de novo metastatisk prostatakreft definert av ≥1 % nevroendokrine celler som er lokalisert i diskrete områder av en nylig biopsiprøve fra en metastase som bestemt av undersøkelsesstedet og bekreftet av sentral histologi gjennomgå før påmelding
• Er i stand til å gi tumorvev fra et sted som ikke tidligere er bestrålt som følger: Kohorter A, E og G: må gi en kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra bløtvev eller benbiopsi innen 1 år etter screening og etter utvikling av mCRPC; Kohort B: må gi en arkivert tumorvevsprøve eller tumorvev fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra bløtvev hvis lesjonen er klinisk tilgjengelig; Kohorter C og D med bløtvevssykdom: må gi en kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra en bløtvevslesjon hvis den er klinisk tilgjengelig innen 1 år etter screening og etter utvikling av mCRPC og en arkivprøve hvis tilgjengelig; og kohorter F, H og I må gi en kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra bløtvev eller en benbiopsi. For deltakere i de novo metastatisk nevroendokrin prostata må biopsier utføres innen 1 år etter screening. Deltakere med bare benmetastaser må gi en arkivert tumorvevsprøve.
• Har prostatakreftprogresjon innen 6 måneder før screening, som bestemt av etterforskeren, ved hjelp av ett av følgende: PSA-progresjon som definert ved minimum 2 stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥1 uke mellom hver vurdering der PSA verdien ved screening bør være ≥2 ng/ml; radiografisk sykdomsprogresjon i bløtvev basert på responsevalueringskriterier i solide svulster Versjon 1.1 kriterier med eller uten PSA-progresjon; radiografisk sykdomsprogresjon i bein definert som forekomsten av 2 eller flere nye beinlesjoner på beinskanning med eller uten PSA-progresjon. Deltakere med de novo nevroendokrin prostatakreft trenger ikke å gi bevis på progresjon innen 6 måneder
• Har pågående androgen deprivasjon med serum testosteron
• Deltakere som får benresorptiv terapi (inkludert, men ikke begrenset til bisfosfonat eller reseptoraktivator av kjernefaktor kappa-β ligandhemmer) må ha stabile doser i ≥4 uker før første dose av studieterapi
• Må avstå fra heteroseksuelt samleie, avstå fra å donere sæd, eller godta å bruke prevensjon (med mindre det er bekreftet å være azoospermisk) under intervensjonsperioden som starter med den første dosen av studieterapi. Tiden som kreves for å fortsette prevensjon etter siste dose av studieintervensjon for hver studieintervensjon er som følger: 7 dager for abirateronacetat og lenvatinib; 30 dager for enzalutamid; og 95 dager for olaparib, docetaxel og karboplatin/etoposid. Det er ikke nødvendig med prevensjonstiltak under og etter intervensjonsperioden for pembrolizumab/vibostolimab koformulering.
• Har en prestasjonsstatus på 0, 1 eller 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala for kohorter A og C og en prestasjonsstatus på 0 eller 1 for kohorter B, D, E, F, G, H og Jeg innen 10 dager etter studiestart
• For kohort A: Har mottatt docetaxel for mCRPC. Tidligere behandling med 1 annen kjemoterapi for mCRPC er tillatt. Opptil 2 andregenerasjons hormonmanipulasjoner (f.eks. abirateronacetat og/eller enzalutamid) er tillatt. Tidligere docetaksel for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft er tillatt hvis det har gått ≥4 uker fra siste dose med docetaksel før dag 1 i syklus 1
• For kohort B: Har mottatt tidligere behandling med enten abirateronacetat eller enzalutamid (men ikke begge) i mCRPC-tilstanden før kjemoterapi. Deltakere i kohort B må ha mottatt minst 4 uker med enten abirateron- eller enzalutamidbehandling (men ikke begge) som mislyktes i behandlingen eller ble intolerante overfor stoffet
• For kohort C: Har mottatt tidligere behandling med abirateronacetat i mCRPC-tilstanden før kjemoterapi uten tidligere enzalutamid. Deltakere i kohort C må ha mottatt minst 4 uker med abirateronbehandling som mislyktes i behandlingen eller har blitt intolerante overfor stoffet. Deltakere som fikk abirateronacetat i hormonsensitiv tilstand vil ikke være kvalifisert
• For kohort D: Har ikke mottatt kjemoterapi for mCRPC og har enten ikke hatt tidligere andre generasjons hormonmanipulasjon for mCRPC ELLER har tidligere blitt behandlet med enzalutamid for mCRPC og mislykket behandling eller har blitt intolerant overfor stoffet. Tidligere docetaksel for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft er tillatt dersom det har gått ≥4 uker fra siste dose docetaksel. Tidligere behandling med abirateronacetat i hormonsensitive metastatiske omgivelser er tillatt så lenge det ikke var progresjon på dette middelet og abirateronacetat ikke ble avbrutt på grunn av uønskede hendelser (AE)
• For kohorter E og G: Har mottatt docetaxel for mCRPC. Tidligere behandling med 1 annen kjemoterapi for mCRPC er tillatt. Opptil 2 andregenerasjons hormonmanipulasjoner (f.eks. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller andre nestegenerasjons hormonmidler [NHA]) er tillatt. Deltakere som tidligere har fått ketokonazol for metastatisk sykdom kan bli registrert. Hvis docetaxel-kjemoterapi brukes mer enn én gang (f.eks. én gang for metastatisk hormonsensitiv og én gang for mCRPC), vil det bli vurdert som én behandling. Tidligere docetaksel for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) er tillatt hvis det har gått ≥4 uker fra siste dose med docetaksel før dag 1 av syklus 1
• For kohort F, H og I: Deltakerne må ha mottatt tidligere behandling med androgen deprivasjonsterapi (ADT) for metastatisk sykdom. Deltakerne må også ha mottatt tidligere behandling med en NHA (f.eks. abirateronacetat, apalutamid, darolutamid, enzalutamid eller annen NHA) eller docetaxel for mHSPC eller mCRPC. Tidligere behandling med inntil totalt 2 kjemoterapier for mCRPC er tillatt, samt opptil 2 andregenerasjons hormonmanipulasjoner for mCRPC. Deltakere som tidligere har fått ketokonazol for metastatisk sykdom kan bli registrert. Docetaxel for mHSPC er tillatt i tillegg til docetaxel for mCRPC. Hvis docetaxel-kjemoterapi brukes mer enn én gang (f.eks. én gang for metastatisk hormonsensitiv og én gang for mCRPC), vil det bli vurdert som én behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere hatt et monoklonalt antikreft antistoff (mAb) innen 4 uker før første dose studieterapi eller som ikke har kommet seg (dvs. grad ≤1 eller ved baseline) fra AE på grunn av mAbs administrert >4 uker tidligere
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær behandling med abirateron, enzalutamidbehandling eller strålebehandling innen 2 uker før første dose studieterapi eller som ikke har kommet seg (dvs. grad ≤1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av en tidligere administrert middel
• Deltar for tiden i og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesmiddel eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter behandlingstildeling/randomisering
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før behandlingstildeling/randomisering
• Har hatt tidligere behandling med terapeutiske radiofarmaka for prostatakreft, slik som Radium-223 eller Leutitium-177, innen 4 uker før første dose med prøvebehandling
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom
• Har tidligere deltatt i andre pembrolizumab-studier, eller mottatt tidligere behandling med antiprogrammert celledød 1 (anti-PD-1), antiprogrammert celledødsligand 1 (anti-PD-L1) og antiprogrammert celledød ligand 1 (anti-PD-L2)
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)
• Har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager etter den første dosen av studiebehandlingen. Enhver lisensiert COVID-19-vaksine (inkludert for nødbruk) i et bestemt land er tillatt i studien så lenge de er mRNA-vaksiner, adenovirale vaksiner eller inaktiverte vaksiner. Disse vaksinene vil bli behandlet på samme måte som enhver annen samtidig behandling. Undersøkelsesvaksiner (dvs. de som ikke er lisensiert eller godkjent for nødbruk) er ikke tillatt
• Har kjente aktive sentralnervesystemmetastaser og/eller karsinomatøs meningitt
• Har en "superscan" beinskanning definert som en intens symmetrisk aktivitet i beinene og redusert nyreparenkymal aktivitet ved baseline benskanning, slik at tilstedeværelsen av ytterligere metastaser i fremtiden ikke kunne evalueres
• Har tidligere gjennomgått solid-, organ- eller benmargstransplantasjon
• For kohort A: Har opplevd et anfall eller anfall innen 6 måneder etter studiestart eller behandles for tiden med cytokrom P450-enzym (CYP) induserende antiepileptika mot anfall
• For kohort A: mottar for tiden sterke eller moderate hemmere av CYP3A4 inkludert azol antifungale midler; makrolid antibiotika; eller proteasehemmere
• For kohort A: mottar for tiden sterke eller moderate induktorer av CYP3A4
• For kohort A: Har myelodysplastisk syndrom
• For kohort A: Har symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller ukontrollert hypertensjon
• For kohort B: Har mottatt tidligere behandling med docetaxel eller et annet kjemoterapimiddel for metastatisk prostatakreft
• For kohort B: Har perifer nevropati Vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser ≥2 bortsett fra på grunn av traumer
• For kohort B: Har ascites og/eller klinisk signifikant pleural effusjon
• For kohort B: Har symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom)
• For kohort B: mottar for tiden noen av følgende klasser av hemmere av CYP3A4: azol antifungale midler; makrolid antibiotika; eller proteasehemmere
• For kohort C: Har mottatt tidligere kjemoterapi for mCRPC. Tidligere docetaksel for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft er tillatt hvis det har gått ≥4 uker fra siste dose docetaksel. Deltakere som fikk abirateronacetat i hormonsensitiv tilstand vil ikke være kvalifisert
• For kohort C: Har en historie med anfall eller en hvilken som helst tilstand som kan disponere for anfall (inkludert, men ikke begrenset til tidligere cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller hjernearteriovenøs misdannelse; eller intrakranielle masser som schwannom eller meningeom som forårsaker ødem eller masseeffekt)
• For kohort C: Har kjent eller mistenkt hjernemetastase eller leptomeningeal karsinomatose
• For kohort C: Har en historie med tap av bevissthet innen 12 måneder etter screeningbesøket
• For kohort C: Har hypotensjon (systolisk blodtrykk 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk >105 mmHg) ved screeningbesøket
• For kohort C: Har mottatt behandling med 5-α-reduktasehemmere (f.eks. finasterid, dutasterid), østrogener og/eller cyproteron innen 4 uker før syklus 1
• For kohort C: Har en historie med prostatakreftprogresjon på ketokonazol
• For kohort D: Har mottatt tidligere behandling med docetaxel eller et annet kjemoterapimiddel for metastatisk prostatakreft
• For kohort D: Har utviklet seg med tidligere abirateronacetat for behandling av kastrasjonssensitiv eller resistent metastatisk prostatakreft
• For kohort D: Har avbrutt tidligere behandling med abirateronacetat på grunn av bivirkninger
• For kohort D: Har tidligere vært behandlet med ketokonazol for prostatakreft i >7 dager
• For kohort D: Har mottatt tidligere systemisk behandling med et azolmedikament (f.eks. flukonazol, itrakonazol) innen 4 uker etter syklus 1, dag 1
• For kohort D: Har ukontrollert hypertensjon (systolisk BP ≥ 160 mm Hg eller diastolisk BP ≥ 95 mm Hg)
• For kohort D: Har en historie med hypofyse- eller binyredysfunksjon
• For kohort D: Har klinisk signifikant hjertesykdom som påvist ved hjerteinfarkt, eller arterielle trombotiske hendelser de siste 6 månedene, alvorlig eller ustabil angina, eller New York Heart Association klasse II-IV hjertesykdom eller måling av hjerteutstøtingsfraksjon av
• For kohort D: Har atrieflimmer eller annen hjertearytmi som krever behandling
• For kohort D: Har en historie med kronisk leversykdom
• For kohort D: mottar for tiden sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) under behandling med abirateronacetat, CYP2D6-substrater med en smal terapeutisk indeks (for eksempel thioridazin med C8-terapeutisk substrat), indeks (for eksempel pioglitazon)
• For kohorter E og F: Har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under normalområdet for institusjonen (eller det lokale laboratoriet), bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• For kohorter E og F: Har radiografisk bevis på innkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller av intratumoral kavitasjon
• For kohorter E og F: Har forlengelse av QT-intervall med Fredericia (QTcF)-intervall til >480 millisekunder
• For kohorter E og F: Har hatt større operasjoner innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner
• For kohorter E og F: Har allerede eksisterende ≥grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel
• For kohorter E og F: Har hatt betydelig kardiovaskulær svekkelse innen 12 måneder etter den første dosen med studieintervensjon, slik som historie med New York Heart Association >Klasse II kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (CVA)/ hjerneslag, hjerterevaskulariseringsprosedyre eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet
• For kohorter E og F: Har aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før første dose lenvatinib
• For kohorter E og F: Har gastrointestinal malabsorpsjon eller andre tilstander som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib
• For kohorter G, H og I: Har hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff
• For kohorter G, H og I: Har symptomatisk ascites eller pleural effusjon
• For kohort I: Har klinisk aktiv divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon og/eller abdominal karsinomatose
• For kohort I: Har mottatt tidligere behandling for prostatakreft med platinaholdige forbindelser