Badanie terapii skojarzonych pembrolizumabem (MK-3475) w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego z przerzutami (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Kryteria przyjęcia:

• Dla kohort A, B, C, D, E, G: ma potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka gruczołu krokowego bez histologii drobnokomórkowej

  • Dla kohort F, H, I: Rak gruczołu krokowego z przerzutami t-NE lub de novo określony przez ≥1% komórek neuroendokrynnych, które są zlokalizowane w odrębnych obszarach niedawnej biopsji z przerzutu, jak określono w ośrodku badawczym i potwierdzono w histologii centralnej przegląd przed rejestracją
• Jest w stanie pobrać tkankę nowotworową z miejsca wcześniej nienaświetlanego w następujący sposób: Kohorty A, E i G: muszą wykonać biopsję rdzeniową lub wycinającą z biopsji tkanki miękkiej lub kości w ciągu 1 roku od badania przesiewowego i po rozwinięciu się mCRPC; Kohorta B: musi dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub tkankę guza z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej tkanki miękkiej, jeśli zmiana jest klinicznie dostępna; Kohorty C i D z chorobą tkanek miękkich: muszą wykonać biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany tkanki miękkiej, jeśli jest dostępna klinicznie, w ciągu 1 roku od badania przesiewowego i po opracowaniu mCRPC oraz próbki archiwalnej, jeśli są dostępne; oraz Kohorty F, H i I muszą wykonać biopsję rdzeniową lub wycinającą tkanki miękkiej lub biopsję kości. W przypadku pacjentów z neuroendokrynną prostatą z przerzutami de novo biopsje należy wykonać w ciągu 1 roku od badania przesiewowego. Uczestnicy z przerzutami wyłącznie do kości muszą dostarczyć archiwalną próbkę tkanki nowotworowej.
• Ma progresję raka gruczołu krokowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zgodnie z ustaleniami badacza, za pomocą jednej z następujących metod: Progresja PSA zdefiniowana jako co najmniej 2 wzrosty poziomu PSA w odstępie ≥1 tygodnia między każdą oceną, w której PSA wartość podczas badania przesiewowego powinna wynosić ≥2 ng/ml; radiologiczna progresja choroby w tkankach miękkich na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1, z progresją PSA lub bez; radiologiczna progresja choroby kości zdefiniowana jako pojawienie się 2 lub więcej nowych zmian kostnych w badaniu scyntygraficznym kości z progresją PSA lub bez. Uczestnicy z neuroendokrynnym rakiem prostaty de novo nie będą musieli przedstawiać dowodów progresji w ciągu 6 miesięcy
• Ma trwającą deprywację androgenów z testosteronem w surowicy
• Uczestnicy otrzymujący terapię resorpcyjną kości (w tym między innymi bisfosfonian lub aktywator receptora inhibitora liganda czynnika jądrowego kappa-β) muszą otrzymywać stabilne dawki przez ≥4 tygodnie przed pierwszą dawką badanej terapii
• Musi zachować abstynencję od stosunków heteroseksualnych, powstrzymać się od oddawania nasienia lub wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (chyba że potwierdzono azoospermię) w okresie interwencji rozpoczynającym się od pierwszej dawki badanej terapii. Czas wymagany do kontynuowania antykoncepcji po ostatniej dawce badanej interwencji dla każdej badanej interwencji wynosi: 7 dni dla octanu abirateronu i lenwatynibu; 30 dni dla enzalutamidu; i 95 dni dla olaparybu, docetakselu i karboplatyny/etopozydu. Podczas i po okresie interwencji nie są wymagane żadne środki antykoncepcyjne w przypadku złożonego preparatu pembrolizumab/wibostolimab.
• Ma stan sprawności 0, 1 lub 2 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dla kohort A i C oraz stan sprawności 0 lub 1 dla kohort B, D, E, F, G, H i I w ciągu 10 dni od rozpoczęcia studiów
• Dla Kohorty A: Otrzymał docetaksel z powodu mCRPC. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie 1 inną chemioterapią dla mCRPC. Dozwolone są maksymalnie 2 manipulacje hormonalne drugiej generacji (np. octanem abirateronu i/lub enzalutamidem). Uprzednie podanie docetakselu w przypadku hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami jest dozwolone, jeśli upłynęły ≥4 tygodnie od ostatniej dawki docetakselu przed 1. dniem cyklu 1.
• Dla Kohorty B: Otrzymał wcześniej leczenie octanem abirateronu lub enzalutamidem (ale nie obydwoma) w stanie mCRPC przed chemioterapią. Uczestnicy kohorty B musieli być leczeni przez co najmniej 4 tygodnie abirateronem lub enzalutamidem (ale nie obydwoma), u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem lub doszło do nietolerancji leku
• Dla Kohorty C: Otrzymał wcześniej leczenie octanem abirateronu w stanie mCRPC przed chemioterapią bez uprzedniego enzalutamidu. Uczestnicy kohorty C musieli być leczeni abirateronem przez co najmniej 4 tygodnie, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem lub u których wystąpiła nietolerancja leku. Uczestnicy, którzy otrzymali octan abirateronu w stanie wrażliwym na hormony, nie będą kwalifikować się
• Dla kohorty D: nie otrzymywali chemioterapii z powodu mCRPC i nie byli wcześniej poddawani manipulacjom hormonalnym drugiej generacji z powodu mCRPC LUB byli wcześniej leczeni enzalutamidem z powodu mCRPC i leczenie nie powiodło się lub doszło do nietolerancji leku. Uprzednie podanie docetakselu w przypadku hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami jest dozwolone, jeśli od ostatniej dawki docetakselu upłynęły ≥4 tygodnie. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie octanem abirateronu w przypadku przerzutów wrażliwych na hormony, o ile nie nastąpiła progresja po tym leku i nie przerwano stosowania octanu abirateronu z powodu zdarzeń niepożądanych (AE)
• Dla kohort E i G: otrzymał docetaksel z powodu mCRPC. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie 1 inną chemioterapią dla mCRPC. Dozwolone są maksymalnie 2 manipulacje hormonalne drugiej generacji (np. octan abirateronu, enzalutamid, apalutamid, darolutamid lub inne środki hormonalne nowej generacji [NHA]). Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej ketokonazol z powodu choroby przerzutowej. Jeśli chemioterapia docetakselem zostanie zastosowana więcej niż jeden raz (np. raz w leczeniu hormonowrażliwym z przerzutami i raz w przypadku mCRPC), będzie to traktowane jako 1 terapia. Uprzednie podanie docetakselu w przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami (mHSPC) jest dozwolone, jeśli upłynęły ≥4 tygodnie od ostatniej dawki docetakselu przed 1. dniem cyklu 1.
• Dla kohort F, H i I: Uczestnicy musieli wcześniej otrzymać terapię deprywacji androgenów (ADT) z powodu choroby przerzutowej. Uczestnicy musieli również otrzymać wcześniej leczenie NHA (np. octanem abirateronu, apalutamidem, darolutamidem, enzalutamidem lub innym NHA) lub docetakselem z powodu mHSPC lub mCRPC. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie do 2 chemioterapii w przypadku mCRPC, jak również do 2 manipulacji hormonalnych drugiej generacji w przypadku mCRPC. Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej ketokonazol z powodu choroby przerzutowej. Docetaksel w przypadku mHSPC jest dozwolony jako dodatek do docetakselu w przypadku mCRPC. Jeśli chemioterapia docetakselem zostanie zastosowana więcej niż jeden raz (np. raz w leczeniu hormonowrażliwym z przerzutami i raz w przypadku mCRPC), będzie to traktowane jako 1 terapia.

Kryteria wyłączenia:

• Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii lub który nie wyzdrowiał (tj. stopnia ≤1 lub na początku) z AE z powodu mAb podanych > 4 tygodnie wcześniej
• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową, leczenie abirateronem, leczenie enzalutamidem lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii lub który nie wyzdrowiał (tj. stopnia ≤1 lub na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego agent
• Obecnie uczestniczy w badanej terapii i ją otrzymuje lub uczestniczyła w badaniu badanego czynnika i otrzymała badany lek lub korzystała z badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od przydzielenia do leczenia/randomizacji
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed przydziałem do leczenia/randomizacją
• Był wcześniej leczony terapeutycznymi radiofarmaceutykami na raka prostaty, takimi jak rad-223 lub leutyt-177, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc
• Uczestniczył wcześniej w jakimkolwiek innym badaniu pembrolizumabu lub był wcześniej leczony anty-programowaną śmiercią komórkową 1 (anty-PD-1), ligandem anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (anty-PD-L1) i anty-programowaną śmiercią komórkową ligand 1 (anty-PD-L2)
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanej terapii. Każda licencjonowana szczepionka przeciwko COVID-19 (w tym do użytku w nagłych wypadkach) w danym kraju jest dozwolona w badaniu, o ile są to szczepionki mRNA, szczepionki adenowirusowe lub szczepionki inaktywowane. Te szczepionki będą traktowane jak każda inna terapia towarzysząca. Szczepionki badawcze (tj. te, które nie są licencjonowane lub zatwierdzone do użytku w sytuacjach awaryjnych) są niedozwolone
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Ma skan „superscan” kości zdefiniowany jako intensywna symetryczna aktywność kości i zmniejszona aktywność miąższu nerek w wyjściowym skanie kości, tak że nie można było ocenić obecności dodatkowych przerzutów w przyszłości
• Miał wcześniej przeszczep ciała stałego, narządu lub szpiku kostnego
• Dla kohorty A: wystąpił napad padaczkowy lub drgawki w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania lub jest obecnie leczony lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzym cytochromu P450 (CYP) stosowanymi w leczeniu napadów padaczkowych
• Dla kohorty A: obecnie otrzymuje silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, w tym azolowe leki przeciwgrzybicze; antybiotyki makrolidowe; lub inhibitory proteazy
• Dla Kohorty A: Otrzymuje obecnie silne lub umiarkowane induktory CYP3A4
• Dla kohorty A: ma zespół mielodysplastyczny
• Dla kohorty A: ma objawową zastoinową niewydolność serca (choroba serca klasy III lub IV wg NYHA), niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub niekontrolowane nadciśnienie
• Dla Kohorty B: Otrzymał wcześniej leczenie docetakselem lub innym środkiem chemioterapeutycznym z powodu raka gruczołu krokowego z przerzutami
• Dla kohorty B: ma neuropatię obwodową Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych ≥2 z wyjątkiem urazu
• Dla kohorty B: występuje wodobrzusze i/lub istotny klinicznie wysięk opłucnowy
• Dla kohorty B: ma objawową zastoinową niewydolność serca (choroba serca klasy III lub IV wg NYHA)
• Dla kohorty B: obecnie otrzymuje jedną z następujących klas inhibitorów CYP3A4: azolowe leki przeciwgrzybicze; antybiotyki makrolidowe; lub inhibitory proteazy
• Dla kohorty C: Otrzymał wcześniej chemioterapię z powodu mCRPC. Uprzednie podanie docetakselu w przypadku hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami jest dozwolone, jeśli od ostatniej dawki docetakselu upłynęły ≥4 tygodnie. Uczestnicy, którzy otrzymali octan abirateronu w stanie wrażliwym na hormony, nie będą kwalifikować się
• Dla Kohorty C: Napad padaczkowy lub jakikolwiek stan predysponujący do napadu padaczkowego w wywiadzie (w tym między innymi wcześniejszy incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny lub malformacja tętniczo-żylna mózgu; lub guzy wewnątrzczaszkowe, takie jak nerwiak osłonkowy lub oponiak, powodujące obrzęk) lub efekt masy)
• Dla kohorty C: ma rozpoznane lub podejrzewane przerzuty do mózgu lub raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Dla Kohorty C: Utrata przytomności w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy od wizyty przesiewowej
• Dla kohorty C: ma niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi 170 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >105 mmHg) podczas wizyty przesiewowej
• Dla Kohorty C: Otrzymał leczenie inhibitorami 5-α-reduktazy (np. finasteryd, dutasteryd), estrogenami i (lub) cyproteronem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1
• Dla kohorty C: w wywiadzie stwierdzono progresję raka gruczołu krokowego podczas przyjmowania ketokonazolu
• Dla Kohorty D: Otrzymał wcześniej leczenie docetakselem lub innym środkiem chemioterapeutycznym z powodu raka gruczołu krokowego z przerzutami
• Dla kohorty D: nastąpiła progresja po uprzednim stosowaniu octanu abirateronu w leczeniu wrażliwego na kastrację lub opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami
• Dla kohorty D: przerwał wcześniejsze leczenie octanem abirateronu z powodu zdarzeń niepożądanych
• Dla kohorty D: był wcześniej leczony ketokonazolem z powodu raka gruczołu krokowego przez >7 dni
• Dla Kohorty D: Otrzymał wcześniej systemowe leczenie lekiem azolowym (np. flukonazolem, itrakonazolem) w ciągu 4 tygodni od dnia 1. cyklu 1.
• Dla kohorty D: ma niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 95 mm Hg)
• Dla kohorty D: ma historię dysfunkcji przysadki lub nadnerczy
• Dla kohorty D: ma klinicznie istotną chorobę serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub epizodami zakrzepicy tętniczej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą serca klasy II-IV według New York Heart Association lub pomiarem frakcji wyrzutowej serca
• Dla kohorty D: ma migotanie przedsionków lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Dla kohorty D: ma historię przewlekłej choroby wątroby
• Dla Kohorty D: obecnie otrzymuje silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) podczas leczenia octanem abirateronu, substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tiorydazyna) lub substraty CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym indeks (np. pioglitazon)
• Dla kohort E i F: Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce (lub lokalnym laboratorium), jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Dla kohort E i F: ma radiograficzne dowody otoczki lub inwazji głównego naczynia krwionośnego lub kawitacji wewnątrz guza
• Dla kohort E i F: występuje wydłużenie odstępu QT o odstęp Fredericia (QTcF) do >480 milisekund
• Dla kohort E i F: Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania
• Dla kohort E i F: Istniejąca wcześniej przetoka żołądkowo-jelitowa lub pozażołądkowa stopnia ≥ 3.
• Dla kohort E i F: w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji wystąpiły istotne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak zastoinowa niewydolność serca klasy II według New York Heart Association w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy (CVA)/ udar mózgu, zabieg rewaskularyzacji serca lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną
• Dla kohort E i F: Czy występuje krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lenwatynibu
• Dla kohort E i F: ma zespół złego wchłaniania z przewodu pokarmowego lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu
• Dla kohort G, H i I: Wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym
• Dla kohort G, H i I: ma objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy
• Dla kohorty I: ma klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i/lub raka jamy brzusznej
• Dla Kohorty I: Wcześniej leczono raka prostaty związkami zawierającymi platynę