Studie av Pembrolizumab (MK-3475) kombinationsterapier vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Inklusionskriterier:

• För kohorter A, B, C, D, E, G: Har histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan småcellig histologi

  • För kohorter F, H, I: Har t-NE eller de novo metastaserad prostatacancer definierad av ≥1 % neuroendokrina celler som är lokaliserade i diskreta regioner av ett nyligen biopsiprov från en metastas som bestämts av undersökningsplatsen och bekräftad av central histologi granska före registrering
• Kan tillhandahålla tumörvävnad från ett ställe som inte tidigare bestrålats enligt följande: Kohorter A, E och G: måste tillhandahålla en kärn- eller excisionsbiopsi från mjukvävnad eller benbiopsi inom 1 år efter screening och efter utveckling av mCRPC; Kohort B: måste tillhandahålla ett arkiverat tumörvävnadsprov eller tumörvävnad från en nyligen erhållen kärna eller excisionsbiopsi från mjukvävnad om lesionen är kliniskt tillgänglig; Kohorter C och D med mjukdelssjukdom: måste tillhandahålla en kärn- eller excisionsbiopsi från en mjukvävnadsskada om det är kliniskt tillgängligt inom 1 år efter screening och efter utveckling av mCRPC och ett arkivprov om tillgängligt; och kohorter F, H och I måste tillhandahålla en kärn- eller excisionsbiopsi från mjukvävnad eller en benbiopsi. För de novo-metastaserande neuroendokrina prostatadeltagare måste biopsier utföras inom 1 år efter screening. Deltagare med endast benmetastaser måste tillhandahålla ett arkiverat tumörvävnadsprov.
• Har prostatacancerprogression inom 6 månader före screening, som fastställts av utredaren, med hjälp av något av följande: PSA-progression definierad av minst 2 stigande PSA-nivåer med ett intervall på ≥1 vecka mellan varje bedömning där PSA värde vid screening bör vara ≥2 ng/ml; radiografisk sjukdomsprogression i mjukvävnad baserad på responsutvärderingskriterier i solida tumörer Version 1.1 kriterier med eller utan PSA-progression; radiografisk sjukdomsprogression i ben definieras som uppkomsten av 2 eller fler nya benskador på benskanning med eller utan PSA-progression. Deltagare med de novo neuroendokrin prostatacancer behöver inte ge bevis på progression inom 6 månader
• Har pågående androgenbrist med serumtestosteron
• Deltagare som får benresorptiv terapi (inklusive men inte begränsat till bisfosfonat eller receptoraktivator av nukleär faktor kappa-β-ligandhämmare) måste ha stabila doser i ≥4 veckor före den första dosen av studieterapin
• Måste avhålla sig från heterosexuellt samlag, avstå från att donera spermier eller gå med på att använda preventivmedel (såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt) under interventionsperioden som börjar med den första dosen av studieterapin. Den tid som krävs för att fortsätta preventivmedel efter den sista dosen av studieintervention för varje studieintervention är som följer: 7 dagar för abirateronacetat och lenvatinib; 30 dagar för enzalutamid; och 95 dagar för olaparib, docetaxel och karboplatin/etoposid. Inga preventivmedel krävs under och efter interventionsperioden för pembrolizumab/vibostolimab samformulering.
• Har en prestationsstatus på 0, 1 eller 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale för kohorter A och C och en prestationsstatus på 0 eller 1 för kohorter B, D, E, F, G, H och Jag inom 10 dagar efter studiestart
• För kohort A: Har fått docetaxel för mCRPC. Tidigare behandling med 1 annan kemoterapi för mCRPC är tillåten. Upp till 2 andra generationens hormonmanipulationer (t.ex. abirateronacetat och/eller enzalutamid) är tillåtna. Tidigare docetaxel för metastaserande hormonkänslig prostatacancer är tillåten om ≥4 veckor har förflutit från den sista dosen av docetaxel före dag 1 i cykel 1
• För kohort B: Har tidigare fått behandling med antingen abirateronacetat eller enzalutamid (men inte båda) i mCRPC-tillståndet för kemoterapi. Deltagare i kohort B måste ha fått minst 4 veckors behandling med antingen abirateron eller enzalutamid (men inte båda) som misslyckats med behandlingen eller blivit intoleranta mot läkemedlet
• För kohort C: Har tidigare fått behandling med abirateronacetat i mCRPC-tillståndet före kemoterapi utan tidigare enzalutamid. Deltagare i kohort C måste ha fått minst 4 veckors abirateronbehandling som misslyckats med behandlingen eller blivit intoleranta mot läkemedlet. Deltagare som fått abirateronacetat i hormonkänsligt tillstånd kommer inte att vara berättigade
• För kohort D: Har inte fått kemoterapi för mCRPC och har antingen inte tidigare haft andra generationens hormonmanipulation för mCRPC ELLER har tidigare behandlats med enzalutamid för mCRPC och misslyckats med behandling eller har blivit intolerant mot läkemedlet. Tidigare docetaxel för metastaserande hormonkänslig prostatacancer tillåts om ≥4 veckor har förflutit från den sista dosen av docetaxel. Tidigare behandling med abirateronacetat i den hormonkänsliga metastaserande miljön är tillåten så länge det inte fanns någon progression av detta läkemedel och abirateronacetat inte avbröts på grund av biverkningar (AE)
• För kohorter E och G: Har fått docetaxel för mCRPC. Tidigare behandling med 1 annan kemoterapi för mCRPC är tillåten. Upp till 2 andra generationens hormonmanipulationer (t.ex. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller andra nästa generations hormonella medel [NHA]) är tillåtna. Deltagare som tidigare fått ketokonazol för metastaserande sjukdom kan inkluderas. Om docetaxel-kemoterapi används mer än en gång (t.ex. en gång för metastaserande hormonkänslig och en gång för mCRPC), kommer det att betraktas som en behandling. Tidigare docetaxel för metastaserande hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) är tillåtet om ≥4 veckor har förflutit från den sista dosen av docetaxel före dag 1 i cykel 1
• För kohort F, H och I: Deltagare måste ha fått tidigare behandling med androgendeprivationsterapi (ADT) för metastaserande sjukdom. Deltagarna måste också ha fått tidigare behandling med en NHA (t.ex. abirateronacetat, apalutamid, darolutamid, enzalutamid eller annan NHA) eller docetaxel för mHSPC eller mCRPC. Tidigare behandling med upp till totalt 2 kemoterapier för mCRPC är tillåten, samt upp till 2 andra generationens hormonmanipulationer för mCRPC. Deltagare som tidigare fått ketokonazol för metastaserande sjukdom kan inkluderas. Docetaxel för mHSPC är tillåtet förutom docetaxel för mCRPC. Om docetaxel-kemoterapi används mer än en gång (t.ex. en gång för metastaserande hormonkänslig och en gång för mCRPC), kommer det att betraktas som en behandling.

Exklusions kriterier:

• Har tidigare haft en monoklonal anticancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före första dosstudieterapin eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. grad ≤1 eller vid baslinjen) från AE på grund av mAbs administrerade >4 veckor tidigare
• Har tidigare haft kemoterapi, målinriktad behandling med abirateron med små molekyler, enzalutamidbehandling eller strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieterapin eller som inte har återhämtat sig (dvs. grad ≤1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av en tidigare administrerad ombud
• Deltar för närvarande i och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieläkemedel eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter behandlingstilldelning/randomisering
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före behandlingstilldelning/randomisering
• Har haft tidigare behandling med terapeutiska radiofarmaka för prostatacancer, såsom Radium-223 eller Leutitium-177, inom 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
• Har tidigare deltagit i någon annan pembrolizumab-studie, eller fått tidigare behandling med antiprogrammerad celldöd 1 (anti-PD-1), antiprogrammerad celldödsligand 1 (anti-PD-L1) och antiprogrammerad celldöd ligand 1 (anti-PD-L2)
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV)
• Har känd aktiv Hepatit B eller Hepatit C
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar efter den första dosen av studieterapin. Alla licensierade covid-19-vacciner (inklusive för akut användning) i ett visst land är tillåtna i studien så länge de är mRNA-vacciner, adenovirala vacciner eller inaktiverade vacciner. Dessa vacciner kommer att behandlas precis som all annan samtidig behandling. Undersökningsvacciner (dvs de som inte är licensierade eller godkända för akut användning) är inte tillåtna
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit
• Har en "superscan" benskanning definierad som en intensiv symmetrisk aktivitet i benen och minskad njurparenkymaktivitet vid baslinjens benskanning så att närvaron av ytterligare metastaser i framtiden inte kunde utvärderas
• Har tidigare genomgått solid-, organ- eller benmärgstransplantation
• För kohort A: Har upplevt ett anfall eller anfall inom 6 månader efter studiestart eller behandlas för närvarande med cytokrom P450 enzym (CYP) inducerande antiepileptika mot anfall
• För kohort A: Får för närvarande starka eller måttliga hämmare av CYP3A4 inklusive azol-antimykotika; makrolidantibiotika; eller proteashämmare
• För kohort A: Får för närvarande starka eller måttliga inducerare av CYP3A4
• För kohort A: Har myelodysplastiskt syndrom
• För kohort A: har symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom), instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller okontrollerad hypertoni
• För kohort B: Har tidigare fått behandling med docetaxel eller annat kemoterapimedel för metastaserad prostatacancer
• För kohort B: Har perifer neuropati Vanliga terminologikriterier för biverkningar ≥2 förutom på grund av trauma
• För kohort B: Har ascites och/eller kliniskt signifikant pleurautgjutning
• För kohort B: Har symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom)
• För kohort B: Får för närvarande någon av följande klasser av hämmare av CYP3A4: azol-antimykotika; makrolidantibiotika; eller proteashämmare
• För kohort C: Har tidigare fått kemoterapi för mCRPC. Tidigare docetaxel för metastaserande hormonkänslig prostatacancer tillåts om ≥4 veckor förflutit från sista dosen av docetaxel. Deltagare som fått abirateronacetat i hormonkänsligt tillstånd kommer inte att vara berättigade
• För kohort C: Har en historia av krampanfall eller något tillstånd som kan predisponera för krampanfall (inklusive men inte begränsat till tidigare cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller arteriovenös missbildning i hjärnan; eller intrakraniella massor som schwannom eller meningiom som orsakar ödem eller masseffekt)
• För kohort C: Har känd eller misstänkt hjärnmetastas eller leptomeningeal karcinomatos
• För kohort C: Har en historia av medvetslöshet inom 12 månader efter screeningbesöket
• För kohort C: Har hypotoni (systoliskt blodtryck 170 mmHg eller diastoliskt blodtryck >105 mmHg) vid screeningbesöket
• För kohort C: Har fått behandling med 5-α-reduktashämmare (t.ex. finasterid, dutasterid), östrogener och/eller cyproteron inom 4 veckor före cykel 1
• För kohort C: Har en historia av prostatacancerprogression på ketokonazol
• För kohort D: Har tidigare fått behandling med docetaxel eller annat kemoterapimedel för metastaserad prostatacancer
• För kohort D: Har utvecklats på tidigare abirateronacetat för behandling av kastrationskänslig eller resistent metastaserande prostatacancer
• För kohort D: Har avbrutit tidigare behandling med abirateronacetat på grund av biverkningar
• För kohort D: Har tidigare behandlats med ketokonazol för prostatacancer i >7 dagar
• För kohort D: Har tidigare fått systemisk behandling med ett azolläkemedel (t.ex. flukonazol, itrakonazol) inom 4 veckor efter cykel 1, dag 1
• För kohort D: Har okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 95 mm Hg)
• För kohort D: Har en historia av hypofys- eller binjuredysfunktion
• För kohort D: Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom som bevisats av hjärtinfarkt, eller arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller New York Heart Association klass II-IV hjärtsjukdom eller mätning av hjärtejektionsfraktion av
• För kohort D: Har förmaksflimmer eller annan hjärtarytmi som kräver behandling
• För kohort D: Har en historia av kronisk leversjukdom
• För kohort D: får för närvarande starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) under behandling med abirateronacetat, CYP2D6-substrat med ett smalt terapeutiskt index (till exempel tioridazin med terapeutiskt substrat för CYP2C), index (till exempel pioglitazon)
• För kohorter E och F: Har en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) under det institutionella (eller lokala laboratoriets) normala intervall, som bestämts genom multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
• För kohorter E och F: Har röntgenbevis för inneslutning eller invasion av ett större blodkärl eller intratumoral kavitation
• För kohorter E och F: Har förlängning av QT-intervall med Fredericia (QTcF)-intervall till >480 millisekunder
• För kohorter E och F: Har genomgått en större operation inom 3 veckor före första dosen av studieinterventioner
• För kohorter E och F: Har redan existerande ≥Grad 3 gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel
• För kohorter E och F: Har haft betydande kardiovaskulär försämring inom 12 månader efter den första dosen av studieintervention, såsom historia av New York Heart Association >Klass II kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka (CVA)/ stroke, hjärtrevaskulariseringsprocedur eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet
• För kohorter E och F: Har aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före den första dosen av lenvatinib
• För kohorter E och F: Har gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib
• För kohorter G, H och I: Har haft en allvarlig överkänslighetsreaktion mot behandling med en annan monoklonal antikropp
• För kohorter G, H och I: Har symptomatisk ascites eller pleurautgjutning
• För kohort I: Har kliniskt aktiv divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion och/eller abdominal karcinomatosis
• För kohort I: Har tidigare fått behandling för prostatacancer med platinahaltiga föreningar