Исследование комбинированной терапии пембролизумабом (MK-3475) при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Критерии включения:

• Для когорт A, B, C, D, E, G: имеет гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы без мелкоклеточной гистологии.

  • Для когорт F, H, I: имеется t-NE или метастатический рак предстательной железы de novo, определяемый ≥1% нейроэндокринных клеток, которые расположены в дискретных областях недавнего образца биопсии из метастазов, что определяется местом исследования и подтверждается центральным гистологическим исследованием. проверка перед записью
• Может предоставить опухолевую ткань из участка, ранее не облученного, следующим образом: Когорты A, E и G: должны предоставить основную или эксцизионную биопсию мягких тканей или биопсию кости в течение 1 года после скрининга и после развития мКРРПЖ; Когорта B: должна предоставить архивный образец опухолевой ткани или опухолевой ткани из недавно полученного ядра или эксцизионной биопсии из мягких тканей, если поражение клинически доступно; Когорты C и D с заболеванием мягких тканей: должны предоставить пункционную или эксцизионную биопсию из очага поражения мягких тканей, если он клинически доступен, в течение 1 года после скрининга и после развития мКРРПЖ, а также архивный образец, если таковой имеется; и Когорты F, H и I должны предоставить основную или эксцизионную биопсию из мягких тканей или биопсию кости. Для участников с метастазами в нейроэндокринной простате de novo биопсия должна быть выполнена в течение 1 года после скрининга. Участники с метастазами в кости должны предоставить только архивный образец опухолевой ткани.
• Прогрессирование рака предстательной железы в течение 6 месяцев до скрининга, как это определено исследователем, с помощью одного из следующих признаков: Прогрессирование уровня ПСА, определяемое как минимум 2 повышением уровня ПСА с интервалом ≥1 недели между каждой оценкой, при которой уровень ПСА значение при скрининге должно быть ≥2 нг/мл; рентгенографическое прогрессирование заболевания в мягких тканях на основе критериев оценки ответа в солидных опухолях версии 1.1 с прогрессированием ПСА или без него; рентгенографическое прогрессирование заболевания в костях, определяемое как появление 2 или более новых поражений кости при сканировании костей с прогрессированием ПСА или без него. Участникам с нейроэндокринным раком предстательной железы de novo не нужно будет предоставлять доказательства прогрессирования в течение 6 месяцев.
• Имеет постоянную андрогенную депривацию с сывороточным тестостероном
• Участники, получающие костно-резорбтивную терапию (включая, помимо прочего, бисфосфонат или ингибитор активатора рецептора ядерного фактора каппа-β-лиганда), должны получать стабильные дозы в течение ≥4 недель до первой дозы исследуемой терапии.
• Должен воздерживаться от гетеросексуальных контактов, воздерживаться от донорства спермы или соглашаться на использование контрацепции (если не подтверждено наличие азооспермии) в течение периода вмешательства, начиная с первой дозы исследуемой терапии. Продолжительность времени, необходимого для продолжения контрацепции после последней дозы исследуемого вмешательства для каждого исследуемого вмешательства, является следующей: 7 дней для абиратерона ацетата и ленватиниба; 30 дней для энзалутамида; и 95 дней для олапариба, доцетаксела и карбоплатина/этопозида. Никаких мер контрацепции не требуется во время и после периода вмешательства для комбинации пембролизумаб/вибостолимаб.
• Имеет статус эффективности 0, 1 или 2 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) для когорт A и C и статус эффективности 0 или 1 для когорт B, D, E, F, G, H и Я в течение 10 дней с начала обучения
• Для когорты A: получали доцетаксел по поводу мКРРПЖ. Разрешено предварительное лечение 1 другой химиотерапией для мКРРПЖ. Допускается до 2 гормональных манипуляций второго поколения (например, абиратерона ацетат и/или энзалутамид). Предварительный прием доцетаксела при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы разрешен, если прошло ≥4 недель с момента введения последней дозы доцетаксела до 1-го дня цикла 1.
• Для когорты B: ранее получали лечение либо абиратерона ацетатом, либо энзалутамидом (но не обоими) в состоянии мКРРПЖ перед химиотерапией. Участники когорты B должны были получить как минимум 4 недели лечения либо абиратероном, либо энзалутамидом (но не обоими), у которых лечение оказалось неэффективным или возникла непереносимость препарата.
• Для когорты C: ранее получали лечение абиратерона ацетатом в состоянии мКРРПЖ до химиотерапии без предшествующего энзалутамида. Участники когорты C должны были получать лечение абиратероном не менее 4 недель, если лечение оказалось неэффективным или у них развилась непереносимость препарата. Участники, которые получали ацетат абиратерона в гормоночувствительном состоянии, не будут допущены к участию.
• Для когорты D: не получали химиотерапии по поводу мКРРПЖ и либо ранее не подвергались гормональной терапии второго поколения по поводу мКРРПЖ, ИЛИ ранее лечились энзалутамидом по поводу мКРРПЖ, и лечение оказалось неэффективным, или у него развилась непереносимость препарата. Предварительный прием доцетаксела при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы допускается, если с момента введения последней дозы доцетаксела прошло ≥4 недель. Предварительное лечение абиратерона ацетатом в гормоночувствительных метастазах разрешено, если не было прогрессирования на фоне этого препарата и абиратерона ацетат не был прекращен из-за нежелательных явлений (НЯ).
• Для когорт E и G: получали доцетаксел по поводу мКРРПЖ. Разрешено предварительное лечение 1 другой химиотерапией для мКРРПЖ. Допускается до 2 гормональных манипуляций второго поколения (например, абиратерона ацетат, энзалутамид, апалутамид, даролутамид или другие гормональные препараты нового поколения [NHA]). Могут быть зачислены участники, ранее получавшие кетоконазол по поводу метастатического заболевания. Если химиотерапия доцетакселом используется более одного раза (например, один раз для метастатического гормоночувствительного и один раз для мКРРПЖ), она будет рассматриваться как 1 терапия. Предварительный доцетаксел при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы (мГРПЖ) разрешен, если прошло ≥4 недель с момента последней дозы доцетаксела до 1-го дня цикла 1.
• Для когорт F, H и I: участники должны пройти предварительное лечение андрогенной депривационной терапией (ADT) по поводу метастатического заболевания. Участники также должны были пройти предварительное лечение NHA (например, абиратерона ацетатом, апалутамидом, даролутамидом, энзалутамидом или другим NHA) или доцетакселом для mHSPC или mCRPC. Разрешено предварительное лечение до 2 химиотерапевтических препаратов по поводу мКРРПЖ, а также до 2 гормональных манипуляций второго поколения по поводу мКРРПЖ. Могут быть зачислены участники, ранее получавшие кетоконазол по поводу метастатического заболевания. Доцетаксел при мГРПЖ разрешен в дополнение к доцетакселу при мКРРПЖ. Если химиотерапия доцетакселом используется более одного раза (например, один раз для метастатического гормоночувствительного и один раз для мКРРПЖ), она будет рассматриваться как 1 терапия.

Критерий исключения:

• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии или кто не выздоровел (т. е. степень ≤1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных mAb, введенными > 4 недель назад
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию абиратероном, лечение энзалутамидом или лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемой терапии или не восстановился (т.е. степень ≤1 или на исходном уровне) от НЯ из-за ранее введенного агент
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемое лекарство или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после распределения/рандомизации лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до распределения/рандомизации лечения
• Ранее лечился терапевтическими радиофармацевтическими препаратами для лечения рака предстательной железы, такими как радий-223 или лейтиций-177, в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
• Ранее участвовал в любом другом исследовании пембролизумаба или получал предшествующую терапию препаратом против запрограммированной гибели клеток 1 (анти-PD-1), лигандом против запрограммированной гибели клеток 1 (анти-PD-L1) и против запрограммированной гибели клеток лиганд 1 (анти-PD-L2)
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Имеет известный активный гепатит B или гепатит C
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первой дозы исследуемой терапии. Любая лицензированная вакцина против COVID-19 (в том числе для использования в экстренных случаях) в конкретной стране разрешена к участию в исследовании, если это мРНК-вакцины, аденовирусные вакцины или инактивированные вакцины. Эти вакцины будут лечиться так же, как и любая другая сопутствующая терапия. Исследовательские вакцины (т.е. те, которые не лицензированы или не одобрены для использования в экстренных случаях) не допускаются.
• Имеются известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит.
• Имеет «суперсканирование» костей, определяемое как интенсивная симметричная активность в костях и сниженная паренхиматозная активность почек на исходном сканировании костей, так что наличие дополнительных метастазов в будущем невозможно оценить.
• Имела ранее трансплантацию твердых органов, органов или костного мозга
• Для когорты A: перенес припадок или припадки в течение 6 месяцев после начала исследования или в настоящее время лечится ферментом цитохрома P450 (CYP), индуцирующим противоэпилептические препараты для лечения припадков.
• Для когорты A: в настоящее время получает сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4, включая азольные противогрибковые препараты; макролидные антибиотики; или ингибиторы протеазы
• Для когорты A: в настоящее время получает сильные или умеренные индукторы CYP3A4.
• Для когорты A: имеет миелодиспластический синдром
• Для когорты А: симптоматическая застойная сердечная недостаточность (болезнь сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или неконтролируемая гипертензия.
• Для когорты B: ранее получали доцетаксел или другой химиотерапевтический агент по поводу метастатического рака предстательной железы.
• Для когорты B: имеет периферическую невропатию. Общие терминологические критерии для нежелательных явлений ≥2, за исключением случаев, связанных с травмой.
• Для когорты B: наличие асцита и/или клинически значимого плеврального выпота.
• Для когорты B: симптоматическая застойная сердечная недостаточность (болезнь сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• Для когорты B: В настоящее время получает любой из следующих классов ингибиторов CYP3A4: азольные противогрибковые препараты; макролидные антибиотики; или ингибиторы протеазы
• Для когорты C: ранее получали химиотерапию по поводу мКРРПЖ. Предварительный прием доцетаксела при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы допускается, если с момента последней дозы доцетаксела прошло ≥4 недель. Участники, которые получали ацетат абиратерона в гормоночувствительном состоянии, не будут допущены к участию.
• Для когорты C: имеет судороги в анамнезе или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам (включая, помимо прочего, перенесенное ранее нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку или артериовенозную мальформацию головного мозга; или внутричерепные образования, такие как шваннома или менингиома, вызывающие отек) или масс эффект)
• Для когорты C: известно или подозревается метастазирование в головной мозг или лептоменингеальный карциноматоз.
• Для когорты C: потеря сознания в анамнезе в течение 12 месяцев после визита для скрининга
• Для когорты C: имеет гипотензию (систолическое артериальное давление 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст.) на скрининговом визите.
• Для когорты C: получали лечение ингибиторами 5-альфа-редуктазы (например, финастерид, дутастерид), эстрогенами и/или ципротероном в течение 4 недель до цикла 1.
• Для когорты C: имеет в анамнезе прогрессирование рака предстательной железы на фоне приема кетоконазола.
• Для когорты D: ранее получали доцетаксел или другой химиотерапевтический агент по поводу метастатического рака предстательной железы.
• Для когорты D: прогрессирование на предшествующем лечении абиратерона ацетатом для лечения чувствительного или резистентного к кастрации метастатического рака предстательной железы.
• Для когорты D: Прекратил предшествующее лечение абиратерона ацетатом из-за НЯ.
• Для когорты D: Ранее лечился кетоконазолом по поводу рака предстательной железы в течение >7 дней.
• Для когорты D: ранее получали системное лечение азольным препаратом (например, флуконазолом, итраконазолом) в течение 4 недель цикла 1, день 1.
• Для когорты D: имеет неконтролируемую гипертензию (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 95 мм рт. ст.)
• Для когорты D: Имеет в анамнезе дисфункцию гипофиза или надпочечников.
• Для когорты D: имеет клинически значимое заболевание сердца, о чем свидетельствует инфаркт миокарда, или артериальные тромботические явления за последние 6 месяцев, тяжелую или нестабильную стенокардию, или заболевание сердца класса II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или измерение фракции выброса сердца
• Для когорты D: имеет мерцательную аритмию или другую сердечную аритмию, требующую терапии.
• Для когорты D: имеет в анамнезе хроническое заболевание печени.
• Для когорты D: в настоящее время получает сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) во время лечения ацетатом абиратерона, субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим индексом (например, тиоридазин) или субстраты CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. индекс (например, пиоглитазон)
• Для когорт E и F: имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормального диапазона в учреждении (или в местной лаборатории), что определяется с помощью многоканального сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
• Для когорт E и F: имеются рентгенологические признаки инкапсуляции или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой полости.
• Для когорт E и F: имеет удлинение интервала QT по интервалу Фредерисии (QTcF) до> 480 миллисекунд.
• Для когорт E и F: перенесла серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемых вмешательств.
• Для когорт E и F: ранее существовавшие желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи ≥3 степени
• Для когорт E и F: имели серьезные сердечно-сосудистые нарушения в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, такие как застойная сердечная недостаточность класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в анамнезе, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения (ЦНС)/ инсульт, процедура реваскуляризации сердца или сердечная аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью
• Для когорт E и F: имеет активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы ленватиниба.
• Для когорт E и F: мальабсорбция желудочно-кишечного тракта или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
• Для когорт G, H и I: имелась тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом.
• Для когорт G, H и I: имеет симптоматический асцит или плевральный выпот.
• Для когорты I: клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость и/или карциноматоз брюшной полости.
• Для когорты I: ранее лечились от рака предстательной железы препаратами, содержащими платину.