Estudio de terapias combinadas de pembrolizumab (MK-3475) en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Criterios de inclusión:

• Para las cohortes A, B, C, D, E, G: tiene adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin histología de células pequeñas

  • Para las cohortes F, H, I: Tiene t-NE o cáncer de próstata metastásico de novo definido por ≥1 % de células neuroendocrinas que están ubicadas en regiones discretas de una muestra de biopsia reciente de una metástasis según lo determinado por el sitio de investigación y confirmado por histología central revisión antes de la inscripción
• Puede proporcionar tejido tumoral de un sitio no irradiado previamente de la siguiente manera: Cohortes A, E y G: debe proporcionar una biopsia central o por escisión de una biopsia de tejido blando o hueso dentro de 1 año de la selección y después de desarrollar mCRPC; Cohorte B: debe proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo o tejido tumoral de una biopsia central o por escisión recién obtenida de tejido blando si la lesión es clínicamente accesible; Cohortes C y D con enfermedad de tejidos blandos: debe proporcionar una biopsia central o por escisión de una lesión de tejidos blandos si es clínicamente accesible dentro de 1 año de la selección y después de desarrollar mCRPC y una muestra de archivo si está disponible; y las cohortes F, H e I deben proporcionar una biopsia central o por escisión de tejido blando o una biopsia de hueso. Para los participantes de próstata neuroendocrina metastásica de novo, las biopsias deben realizarse dentro de 1 año de la selección. Los participantes con metástasis ósea solo deben proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo.
• Tiene progresión del cáncer de próstata dentro de los 6 meses previos a la selección, según lo determine el investigador, por medio de uno de los siguientes: Progresión del PSA definida por un mínimo de 2 niveles crecientes de PSA con un intervalo de ≥1 semana entre cada evaluación donde el PSA el valor en la selección debe ser ≥2 ng/mL; progresión radiográfica de la enfermedad en tejido blando según los criterios de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 con o sin progresión del PSA; Progresión radiográfica de la enfermedad en el hueso definida como la aparición de 2 o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea con o sin progresión del PSA. Los participantes con cáncer de próstata neuroendocrino de novo no necesitarán proporcionar evidencia de progresión dentro de los 6 meses.
• Tiene privación de andrógenos en curso con testosterona sérica
• Los participantes que reciben terapia de reabsorción ósea (incluidos, entre otros, bisfosfonato o inhibidor del ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-β) deben recibir dosis estables durante ≥4 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
• Debe abstenerse de tener relaciones heterosexuales, abstenerse de donar esperma o aceptar usar métodos anticonceptivos (a menos que se confirme que es azoospérmico) durante el período de intervención que comienza con la primera dosis de la terapia del estudio. El período de tiempo necesario para continuar con la anticoncepción después de la última dosis de la intervención del estudio para cada intervención del estudio es el siguiente: 7 días para acetato de abiraterona y lenvatinib; 30 días para enzalutamida; y 95 días para olaparib, docetaxel y carboplatino/etopósido. No se requieren medidas anticonceptivas durante y después del período de intervención para la coformulación de pembrolizumab/vibostolimab.
• Tiene un estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) para las cohortes A y C y un estado funcional de 0 o 1 para las cohortes B, D, E, F, G, H y Yo dentro de los 10 días del inicio del estudio
• Para la cohorte A: Ha recibido docetaxel para mCRPC. Se permite el tratamiento previo con otra quimioterapia para mCRPC. Se permiten hasta 2 manipulaciones hormonales de segunda generación (por ejemplo, acetato de abiraterona y/o enzalutamida). Se permite docetaxel previo para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico si han transcurrido ≥4 semanas desde la última dosis de docetaxel antes del día 1 del Ciclo 1
• Para la cohorte B: ha recibido tratamiento previo con acetato de abiraterona o enzalutamida (pero no ambos) en el estado de CPRCm previo a la quimioterapia. Los participantes en la Cohorte B deben haber recibido al menos 4 semanas de tratamiento con abiraterona o enzalutamida (pero no ambos) que fracasaron en el tratamiento o se volvieron intolerantes al fármaco
• Para la cohorte C: Ha recibido tratamiento previo con acetato de abiraterona en el estado de CPRCm previo a la quimioterapia sin enzalutamida previa. Los participantes en la Cohorte C deben haber recibido al menos 4 semanas de tratamiento con abiraterona que hayan fallado en el tratamiento o se hayan vuelto intolerantes al fármaco. Los participantes que recibieron acetato de abiraterona en estado sensible a las hormonas no serán elegibles
• Para la cohorte D: no ha recibido quimioterapia para mCRPC y no ha tenido manipulación hormonal previa de segunda generación para mCRPC O ha sido tratado previamente con enzalutamida para mCRPC y el tratamiento fracasó o se volvió intolerante al medicamento. Se permite docetaxel previo para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico si han transcurrido ≥4 semanas desde la última dosis de docetaxel. Se permite el tratamiento previo con acetato de abiraterona en el entorno metastásico sensible a las hormonas siempre que no haya progresión con este agente y el acetato de abiraterona no se interrumpió debido a eventos adversos (AE)
• Para las cohortes E y G: Ha recibido docetaxel para mCRPC. Se permite el tratamiento previo con otra quimioterapia para mCRPC. Se permiten hasta 2 manipulaciones hormonales de segunda generación (por ejemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida u otros agentes hormonales de próxima generación [NHA]). Se pueden inscribir participantes que recibieron ketoconazol anteriormente para la enfermedad metastásica. Si la quimioterapia con docetaxel se usa más de una vez (p. ej., una vez para el cáncer metastásico sensible a las hormonas y otra vez para el CPRCm), se considerará como una terapia. Se permite docetaxel previo para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico (mHSPC) si han transcurrido ≥4 semanas desde la última dosis de docetaxel antes del día 1 del ciclo 1
• Para las cohortes F, H e I: los participantes deben haber recibido tratamiento previo con terapia de privación de andrógenos (ADT) para la enfermedad metastásica. Los participantes también deben haber recibido tratamiento previo con un NHA (p. ej., acetato de abiraterona, apalutamida, darolutamida, enzalutamida u otro NHA) o docetaxel para mHSPC o mCRPC. Se permite el tratamiento previo con hasta un total de 2 quimioterapias para mCRPC, así como hasta 2 manipulaciones hormonales de segunda generación para mCRPC. Se pueden inscribir participantes que recibieron ketoconazol anteriormente para la enfermedad metastásica. Se permite docetaxel para mHSPC además de docetaxel para mCRPC. Si la quimioterapia con docetaxel se usa más de una vez (p. ej., una vez para el cáncer metastásico sensible a las hormonas y otra vez para el CPRCm), se considerará como una terapia.

Criterio de exclusión:

• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) contra el cáncer en las 4 semanas anteriores a la terapia del estudio con la primera dosis o que no se ha recuperado (es decir, Grado ≤1 o al inicio) de EA debido a mAb administrados > 4 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, tratamiento con abiraterona con terapia de molécula pequeña dirigida, tratamiento con enzalutamida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o que no se ha recuperado (es decir, Grado ≤1 o al inicio) de EA debido a una administración previa agente
• Participa actualmente y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió el fármaco del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la asignación/aleatorización del tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la asignación/aleatorización del tratamiento.
• Ha recibido tratamiento previo con radiofármacos terapéuticos para el cáncer de próstata, como radio-223 o leutitium-177, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Ha participado anteriormente en cualquier otro ensayo de pembrolizumab o ha recibido tratamiento previo con un anti-muerte celular programada 1 (anti-PD-1), un ligando de muerte celular anti-programado 1 (anti-PD-L1) y un anti-muerte celular programada ligando 1 (anti-PD-L2)
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio. Cualquier vacuna COVID-19 autorizada (incluso para uso de emergencia) en un país en particular está permitida en el estudio siempre que sean vacunas de ARNm, vacunas adenovirales o vacunas inactivadas. Estas vacunas se tratarán como cualquier otra terapia concomitante. Las vacunas en investigación (es decir, las que no tienen licencia ni están aprobadas para uso de emergencia) no están permitidas
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa
• Tiene una gammagrafía ósea "superscan" definida como una actividad simétrica intensa en los huesos y una actividad parenquimatosa renal disminuida en la gammagrafía ósea inicial, de modo que no se pudo evaluar la presencia de metástasis adicionales en el futuro
• Ha tenido trasplante previo sólido, de órgano o de médula ósea
• Para la cohorte A: ha experimentado una convulsión o convulsiones dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio o está siendo tratado actualmente con medicamentos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 (CYP) para las convulsiones
• Para la cohorte A: actualmente recibe inhibidores potentes o moderados de CYP3A4, incluidos los antifúngicos azoles; antibióticos macrólidos; o inhibidores de la proteasa
• Para la cohorte A: actualmente recibe inductores fuertes o moderados de CYP3A4
• Para la cohorte A: tiene síndrome mielodisplásico
• Para la cohorte A: tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o hipertensión no controlada
• Para la cohorte B: ha recibido tratamiento previo con docetaxel u otro agente de quimioterapia para el cáncer de próstata metastásico
• Para la cohorte B: tiene neuropatía periférica Criterios de terminología común para eventos adversos ≥2 excepto debido a un traumatismo
• Para la cohorte B: tiene ascitis y/o derrame pleural clínicamente significativo
• Para la cohorte B: tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association)
• Para la cohorte B: actualmente recibe alguna de las siguientes clases de inhibidores de CYP3A4: antifúngicos azoles; antibióticos macrólidos; o inhibidores de la proteasa
• Para la cohorte C: Ha recibido quimioterapia previa para mCRPC. Se permite docetaxel previo para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico si transcurrieron ≥4 semanas desde la última dosis de docetaxel. Los participantes que recibieron acetato de abiraterona en estado sensible a las hormonas no serán elegibles
• Para la cohorte C: tiene antecedentes de convulsiones o cualquier afección que pueda predisponer a las convulsiones (incluidos, entre otros, un accidente cerebrovascular previo, un ataque isquémico transitorio o una malformación arteriovenosa cerebral; o masas intracraneales como un schwannoma o un meningioma que está causando edema) o efecto de masa)
• Para la cohorte C: tiene metástasis cerebral conocida o sospechada o carcinomatosis leptomeníngea
• Para la cohorte C: tiene antecedentes de pérdida del conocimiento dentro de los 12 meses posteriores a la visita de selección
• Para la cohorte C: tiene hipotensión (presión arterial sistólica de 170 mmHg o presión arterial diastólica >105 mmHg) en la visita de selección
• Para la cohorte C: ha recibido tratamiento con inhibidores de la 5-α reductasa (p. ej., finasteride, dutasteride), estrógenos y/o ciproterona en las 4 semanas anteriores al Ciclo 1
• Para la cohorte C: tiene antecedentes de progresión del cáncer de próstata con ketoconazol
• Para la cohorte D: ha recibido tratamiento previo con docetaxel u otro agente de quimioterapia para el cáncer de próstata metastásico
• Para la cohorte D: ha progresado con acetato de abiraterona anterior para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico sensible o resistente a la castración
• Para la cohorte D: ha interrumpido el tratamiento previo con acetato de abiraterona debido a AA
• Para la cohorte D: ha sido tratado previamente con ketoconazol para el cáncer de próstata durante >7 días
• Para la cohorte D: ha recibido tratamiento sistémico previo con un azol (p. ej., fluconazol, itraconazol) dentro de las 4 semanas del ciclo 1, día 1
• Para la cohorte D: tiene hipertensión no controlada (PA sistólica ≥ 160 mm Hg o PA diastólica ≥ 95 mm Hg)
• Para la cohorte D: tiene antecedentes de disfunción hipofisaria o suprarrenal
• Para la cohorte D: tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa como lo demuestra un infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o enfermedad cardíaca clase II-IV de la New York Heart Association o medición de la fracción de eyección cardíaca de
• Para la cohorte D: tiene fibrilación auricular u otra arritmia cardíaca que requiere terapia
• Para la cohorte D: tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica
• Para la cohorte D: actualmente recibe inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con acetato de abiraterona, sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, tioridazina) o sustratos de CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho. índice (por ejemplo, pioglitazona)
• Para las cohortes E y F: tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local), según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Para las cohortes E y F: tiene evidencia radiográfica de encapsulamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral
• Para las cohortes E y F: tiene prolongación del intervalo QT por el intervalo de Fredericia (QTcF) a >480 milisegundos
• Para las cohortes E y F: se ha sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio
• Para las cohortes E y F: tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de grado ≥3
• Para las cohortes E y F: ha tenido un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV)/ accidente cerebrovascular, procedimiento de revascularización cardíaca o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica
• Para las cohortes E y F: tiene hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de lenvatinib
• Para las cohortes E y F: tiene malabsorción gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar la absorción de lenvatinib
• Para las cohortes G, H e I: ha tenido una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal
• Para las cohortes G, H e I: tiene ascitis sintomática o derrame pleural
• Para la cohorte I: tiene diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y/o carcinomatosis abdominal
• Para la cohorte I: ha recibido tratamiento previo para el cáncer de próstata con compuestos que contienen platino