Étude des thérapies combinées au pembrolizumab (MK-3475) dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Critère d'intégration:

• Pour les cohortes A, B, C, D, E, G : a un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules

  • Pour les cohortes F, H, I : A un cancer de la prostate métastatique t-NE ou de novo défini par ≥ 1 % de cellules neuroendocrines situées dans des régions distinctes d'un échantillon de biopsie récent d'une métastase, tel que déterminé par le site d'investigation et confirmé par l'histologie centrale examen avant l'inscription
• Est capable de fournir du tissu tumoral à partir d'un site non irradié comme suit : Cohortes A, E et G : doivent fournir une biopsie au trocart ou une biopsie excisionnelle des tissus mous ou une biopsie osseuse dans l'année suivant le dépistage et après avoir développé un mCRPC ; Cohorte B : doit fournir un échantillon de tissu tumoral d'archive ou un tissu tumoral provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'un tissu mou si la lésion est cliniquement accessible ; Les cohortes C et D atteintes d'une maladie des tissus mous : doivent fournir une biopsie au trocart ou excisionnelle d'une lésion des tissus mous si elle est cliniquement accessible dans l'année suivant le dépistage et après avoir développé un CPRCm et un spécimen d'archive si disponible ; et les cohortes F, H et I doivent fournir une biopsie au trocart ou une biopsie excisionnelle des tissus mous ou une biopsie osseuse. Pour les participants à la prostate neuroendocrinienne métastatique de novo, les biopsies doivent être effectuées dans l'année suivant le dépistage. Les participants présentant uniquement des métastases osseuses doivent fournir un échantillon de tissu tumoral d'archive.
• A une progression du cancer de la prostate dans les 6 mois précédant le dépistage, telle que déterminée par l'investigateur, au moyen de l'un des éléments suivants : progression de l'APS telle que définie par un minimum de 2 augmentations des taux d'APS avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque évaluation où l'APS la valeur lors du dépistage doit être ≥ 2 ng/mL ; progression radiographique de la maladie dans les tissus mous basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 avec ou sans progression du PSA ; progression radiographique de la maladie osseuse définie comme l'apparition de 2 ou plusieurs nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse avec ou sans progression du PSA. Les participants atteints d'un cancer de la prostate neuroendocrine de novo n'auront pas besoin de fournir des preuves de progression dans les 6 mois
• A une privation androgénique continue avec de la testostérone sérique
• Les participants recevant un traitement de résorption osseuse (y compris, mais sans s'y limiter, les bisphosphonates ou l'activateur du récepteur du facteur nucléaire inhibiteur du ligand kappa-β) doivent recevoir des doses stables pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude
• Doit s'abstenir de rapports hétérosexuels, s'abstenir de donner du sperme ou accepter d'utiliser une contraception (sauf s'il est confirmé qu'il est azoospermique) pendant la période d'intervention commençant par la première dose du traitement à l'étude. La durée nécessaire pour continuer la contraception après la dernière dose de l'intervention à l'étude pour chaque intervention à l'étude est la suivante : 7 jours pour l'acétate d'abiratérone et le lenvatinib ; 30 jours pour l'enzalutamide ; et 95 jours pour l'olaparib, le docétaxel et le carboplatine/étoposide. Aucune mesure de contraception n'est requise pendant et après la période d'intervention pour la coformulation pembrolizumab/vibostolimab.
• A un statut de performance de 0, 1 ou 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pour les cohortes A et C et un statut de performance de 0 ou 1 pour les cohortes B, D, E, F, G, H, et I dans les 10 jours suivant le début des études
• Pour la cohorte A : a reçu du docétaxel pour le CPRCm. Un traitement antérieur avec 1 autre chimiothérapie pour mCRPC est autorisé. Jusqu'à 2 manipulations hormonales de deuxième génération (par exemple, acétate d'abiratérone et/ou enzalutamide) sont autorisées. Le docétaxel antérieur pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel avant le jour 1 du cycle 1
• Pour la cohorte B : a reçu un traitement antérieur avec de l'acétate d'abiratérone ou de l'enzalutamide (mais pas les deux) dans l'état de CPRCm avant la chimiothérapie. Les participants de la cohorte B doivent avoir reçu au moins 4 semaines de traitement à l'abiratérone ou à l'enzalutamide (mais pas les deux) qui ont échoué au traitement ou sont devenus intolérants au médicament
• Pour la cohorte C : a reçu un traitement antérieur avec de l'acétate d'abiratérone dans l'état pré-chimiothérapeutique du mCRPC sans enzalutamide préalable. Les participants de la cohorte C doivent avoir reçu au moins 4 semaines de traitement à l'abiratérone qui ont échoué au traitement ou sont devenus intolérants au médicament. Les participants qui ont reçu de l'acétate d'abiratérone dans un état hormonosensible ne seront pas éligibles
• Pour la cohorte D : n'a pas reçu de chimiothérapie pour le mCRPC et n'a pas subi de manipulation hormonale de deuxième génération pour le mCRPC OU a déjà été traité avec de l'enzalutamide pour le mCRPC et a échoué au traitement ou est devenu intolérant au médicament. Le docétaxel antérieur pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel. Un traitement antérieur par l'acétate d'abiratérone dans le contexte métastatique hormono-sensible est autorisé tant qu'il n'y a pas eu de progression sous cet agent et que l'acétate d'abiratérone n'a pas été interrompu en raison d'événements indésirables (EI)
• Pour les cohortes E et G : a reçu du docétaxel pour le CPRCm. Un traitement antérieur avec 1 autre chimiothérapie pour mCRPC est autorisé. Jusqu'à 2 manipulations hormonales de deuxième génération (par exemple, l'acétate d'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide, le darolutamide ou d'autres agents hormonaux de nouvelle génération [NHA]) sont autorisées. Les participants qui ont déjà reçu du kétoconazole pour une maladie métastatique peuvent être inscrits. Si la chimiothérapie au docétaxel est utilisée plus d'une fois (p. ex., une fois pour les métastases hormonosensibles et une fois pour le CPRCm), elle sera considérée comme 1 traitement. Le docétaxel antérieur pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel avant le jour 1 du cycle 1
• Pour les cohortes F, H et I : les participants doivent avoir reçu un traitement préalable avec une thérapie de privation androgénique (ADT) pour une maladie métastatique. Les participants doivent également avoir reçu un traitement préalable avec un ANH (par exemple, l'acétate d'abiratérone, l'apalutamide, le darolutamide, l'enzalutamide ou un autre ANH) ou le docétaxel pour le mHSPC ou le mCRPC. Un traitement antérieur avec jusqu'à un total de 2 chimiothérapies pour le mCRPC est autorisé, ainsi que jusqu'à 2 manipulations hormonales de deuxième génération pour le mCRPC. Les participants qui ont déjà reçu du kétoconazole pour une maladie métastatique peuvent être inscrits. Le docétaxel pour le mHSPC est autorisé en plus du docétaxel pour le mCRPC. Si la chimiothérapie au docétaxel est utilisée plus d'une fois (p. ex., une fois pour les métastases hormonosensibles et une fois pour le CPRCm), elle sera considérée comme 1 traitement.

Critère d'exclusion:

• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire, grade ≤ 1 ou au départ) des EI dus aux mAb administrés> 4 semaines plus tôt
• A déjà reçu une chimiothérapie, un traitement par petites molécules ciblées, un traitement par l'abiratérone, un traitement par l'enzalutamide ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c. agent
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un médicament à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant l'attribution/la randomisation du traitement
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant l'attribution/la randomisation du traitement
• A déjà reçu un traitement avec des radiopharmaceutiques thérapeutiques pour le cancer de la prostate, comme le radium-223 ou le leutitium-177, dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle
• A déjà participé à tout autre essai sur le pembrolizumab ou reçu un traitement antérieur avec un anti-mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-1), un ligand anti-mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-L1) et une mort cellulaire anti-programmée ligand 1 (anti-PD-L2)
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• A connu une hépatite B ou une hépatite C active
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Tout vaccin COVID-19 autorisé (y compris pour une utilisation d'urgence) dans un pays particulier est autorisé dans l'étude tant qu'il s'agit de vaccins à ARNm, de vaccins adénoviraux ou de vaccins inactivés. Ces vaccins seront traités comme n'importe quel autre traitement concomitant. Les vaccins expérimentaux (c'est-à-dire ceux qui ne sont pas autorisés ou approuvés pour une utilisation d'urgence) ne sont pas autorisés
• A des métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse
• A une scintigraphie osseuse "superscan" définie comme une activité symétrique intense dans les os et une activité parenchymateuse rénale diminuée sur la scintigraphie osseuse de base, de sorte que la présence de métastases supplémentaires à l'avenir ne pourrait pas être évaluée
• A déjà subi une greffe solide, d'organe ou de moelle osseuse
• Pour la cohorte A : a subi une crise ou des crises dans les 6 mois suivant le début de l'étude ou est actuellement traité avec des médicaments antiépileptiques induisant l'enzyme cytochrome P450 (CYP) pour les crises
• Pour la cohorte A : reçoit actuellement des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, y compris des antifongiques azolés ; antibiotiques macrolides; ou inhibiteurs de protéase
• Pour la cohorte A : reçoit actuellement des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
• Pour la cohorte A : A un syndrome myélodysplasique
• Pour la cohorte A : A une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une hypertension non contrôlée
• Pour la cohorte B : a déjà reçu un traitement par docétaxel ou un autre agent chimiothérapeutique pour un cancer de la prostate métastatique
• Pour la cohorte B : A une neuropathie périphérique Critères de terminologie communs pour les événements indésirables ≥ 2, sauf en raison d'un traumatisme
• Pour la cohorte B : présente une ascite et/ou un épanchement pleural cliniquement significatif
• Pour la cohorte B : présente une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association)
• Pour la cohorte B : reçoit actuellement l'une des classes d'inhibiteurs du CYP3A4 suivantes : antifongiques azolés ; antibiotiques macrolides; ou inhibiteurs de protéase
• Pour la cohorte C : a déjà reçu une chimiothérapie pour le mCRPC. Le docétaxel antérieur pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de docétaxel. Les participants qui ont reçu de l'acétate d'abiratérone dans un état hormonosensible ne seront pas éligibles
• Pour la cohorte C : a des antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant prédisposer aux convulsions (y compris, mais sans s'y limiter, un accident vasculaire cérébral antérieur, un accident ischémique transitoire ou une malformation artério-veineuse cérébrale ; ou des masses intracrâniennes telles qu'un schwannome ou un méningiome qui provoque un œdème ou effet de masse)
• Pour la cohorte C : a connu ou suspecté une métastase cérébrale ou une carcinose leptoméningée
• Pour la cohorte C : A des antécédents de perte de conscience dans les 12 mois suivant la visite de dépistage
• Pour la cohorte C : présente une hypotension (pression artérielle systolique 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 105 mmHg) lors de la visite de dépistage
• Pour la cohorte C : a reçu un traitement avec des inhibiteurs de la 5-α réductase (par exemple, le finastéride, le dutastéride), des œstrogènes et/ou de la cyprotérone dans les 4 semaines précédant le cycle 1
• Pour la cohorte C : A des antécédents de progression du cancer de la prostate sous kétoconazole
• Pour la cohorte D : a déjà reçu un traitement par docétaxel ou un autre agent chimiothérapeutique pour un cancer de la prostate métastatique
• Pour la cohorte D : a progressé sur l'acétate d'abiratérone antérieur pour le traitement du cancer de la prostate métastatique sensible ou résistant à la castration
• Pour la cohorte D : a interrompu un traitement antérieur par l'acétate d'abiratérone en raison d'EI
• Pour la cohorte D : a déjà été traité avec du kétoconazole pour un cancer de la prostate pendant plus de 7 jours
• Pour la cohorte D : a déjà reçu un traitement systémique avec un médicament azolé (p. ex., fluconazole, itraconazole) dans les 4 semaines suivant le cycle 1, jour 1
• Pour la cohorte D : a une hypertension non contrôlée (TA systolique ≥ 160 mm Hg ou TA diastolique ≥ 95 mm Hg)
• Pour la cohorte D : a des antécédents de dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien
• Pour la cohorte D : A une maladie cardiaque cliniquement significative comme en témoigne un infarctus du myocarde, ou des événements thrombotiques artériels au cours des 6 derniers mois, une angine de poitrine sévère ou instable, ou une maladie cardiaque de classe II-IV de la New York Heart Association ou une mesure de la fraction d'éjection cardiaque de
• Pour la cohorte D : présente une fibrillation auriculaire ou une autre arythmie cardiaque nécessitant un traitement
• Pour la cohorte D : A des antécédents de maladie chronique du foie
• Pour la cohorte D : reçoit actuellement des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital) pendant le traitement à l'acétate d'abiratérone, des substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit (par exemple la thioridazine) ou des substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit indice (par exemple pioglitazone)
• Pour les cohortes E et F : a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
• Pour les cohortes E et F : Présente des preuves radiographiques d'enrobage ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale
• Pour les cohortes E et F : présente un allongement de l'intervalle QT de Fredericia (QTcF) à > 480 millisecondes
• Pour les cohortes E et F : a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions à l'étude
• Pour les cohortes E et F : A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3
• Pour les cohortes E et F : a eu une déficience cardiovasculaire significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude, comme des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe II de la New York Heart Association, un angor instable, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC)/ accident vasculaire cérébral, procédure de revascularisation cardiaque ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique
• Pour les cohortes E et F : A une hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à thé) dans les 3 semaines précédant la première dose de lenvatinib
• Pour les cohortes E et F : présente une malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib
• Pour les cohortes G, H et I : a eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal
• Pour les cohortes G, H et I : présente une ascite symptomatique ou un épanchement pleural
• Pour la cohorte I : Présente une diverticulite cliniquement active, un abcès intra-abdominal, une occlusion gastro-intestinale et/ou une carcinomatose abdominale
• Pour la cohorte I : a déjà reçu un traitement pour le cancer de la prostate avec des composés contenant du platine