Studie van Pembrolizumab (MK-3475) Combinatietherapieën bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (MK-3475-365/KEYNOTE-365)

Inclusiecriteria:

• Voor cohorten A, B, C, D, E, G: Heeft histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder histologie van kleine cellen

  • Voor cohorten F, H, I: heeft t-NE of de novo gemetastaseerde prostaatkanker gedefinieerd door ≥1% neuro-endocriene cellen die zich bevinden in discrete gebieden van een recent biopsiemonster van een metastase zoals bepaald door de onderzoekslocatie en bevestigd door centrale histologie bekijken voorafgaand aan de inschrijving
• Kan als volgt tumorweefsel leveren van een plaats die niet eerder is bestraald: Cohorten A, E en G: moeten binnen 1 jaar na screening en na het ontwikkelen van mCRPC een kern- of excisiebiopsie van zacht weefsel of botbiopsie uitvoeren; Cohort B: moet een gearchiveerd tumorweefselmonster of tumorweefsel van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van zacht weefsel verstrekken als de laesie klinisch toegankelijk is; Cohorten C en D met wekedelenziekte: moeten een kernbiopsie of excisiebiopsie van een wekedelenlaesie leveren, indien klinisch toegankelijk binnen 1 jaar na screening en na ontwikkeling van mCRPC, en een archiefspecimen indien beschikbaar; en Cohorten F, H en I moeten een kern- of excisiebiopsie van zacht weefsel of een botbiopsie uitvoeren. Voor de novo gemetastaseerde neuro-endocriene prostaatdeelnemers moeten biopsieën binnen 1 jaar na screening worden uitgevoerd. Deelnemers met alleen botmetastasen moeten een gearchiveerd tumorweefselmonster overleggen.
• Heeft prostaatkankerprogressie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, zoals bepaald door de onderzoeker, door middel van een van de volgende: PSA-progressie zoals gedefinieerd door minimaal 2 stijgende PSA-waarden met een interval van ≥1 week tussen elke beoordeling waarbij de PSA waarde bij screening moet ≥2 ng/ml zijn; radiografische ziekteprogressie in zacht weefsel op basis van criteria voor responsevaluatie bij vaste tumoren versie 1.1 met of zonder PSA-progressie; radiografische ziekteprogressie in bot gedefinieerd als het verschijnen van 2 of meer nieuwe botlaesies op botscan met of zonder PSA-progressie. Deelnemers met de novo neuro-endocriene prostaatkanker hoeven binnen 6 maanden geen bewijs van progressie te overleggen
• Heeft aanhoudende androgeendeprivatie met serumtestosteron
• Deelnemers die botresorptietherapie krijgen (inclusief, maar niet beperkt tot, bisfosfonaat of receptoractivator van nucleaire factor kappa-β-ligandremmer) moeten gedurende ≥4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studietherapie stabiele doses krijgen
• Moet zich onthouden van heteroseksuele omgang, afzien van het doneren van sperma, of akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie (tenzij bevestigd dat het azoöspermisch is) tijdens de interventieperiode die begint met de eerste dosis van de studietherapie. De tijdsduur die nodig is om de anticonceptie voort te zetten na de laatste dosis studie-interventie voor elke studie-interventie is als volgt: 7 dagen voor abirateronacetaat en lenvatinib; 30 dagen voor enzalutamide; en 95 dagen voor olaparib, docetaxel en carboplatine/etoposide. Er zijn geen anticonceptiemaatregelen vereist tijdens en na de interventieperiode voor pembrolizumab/vibostolimab-coformulering.
• Heeft een prestatiestatus van 0, 1 of 2 op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale voor cohorten A en C en een prestatiestatus van 0 of 1 voor cohorten B, D, E, F, G, H en Ik binnen 10 dagen na aanvang van de studie
• Voor cohort A: heeft docetaxel gekregen voor mCRPC. Voorafgaande behandeling met 1 andere chemotherapie voor mCRPC is toegestaan. Maximaal 2 tweede generatie hormonale manipulaties (bijv. abirateronacetaat en/of enzalutamide) zijn toegestaan. Eerder docetaxel voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker is toegestaan ​​als er ≥4 weken zijn verstreken vanaf de laatste dosis docetaxel vóór dag 1 van cyclus 1
• Voor Cohort B: Heeft eerder een behandeling ondergaan met abirateronacetaat of enzalutamide (maar niet beide) in de prechemotherapie mCRPC-status. Deelnemers aan cohort B moeten ten minste 4 weken behandeling met abirateron of enzalutamide hebben gekregen (maar niet beide) bij wie de behandeling niet is geslaagd of die het geneesmiddel niet meer verdragen
• Voor cohort C: heeft eerder een behandeling gekregen met abirateronacetaat in de pre-chemotherapie mCRPC-status zonder voorafgaande enzalutamide. Deelnemers aan cohort C moeten ten minste 4 weken behandeling met abirateron hebben gekregen bij wie de behandeling niet is geslaagd of die intolerant zijn geworden voor het geneesmiddel. Deelnemers die abirateronacetaat in hormoongevoelige toestand hebben gekregen, komen niet in aanmerking
• Voor cohort D: heeft geen chemotherapie gekregen voor mCRPC en heeft geen eerdere hormonale manipulatie van de tweede generatie ondergaan voor mCRPC OF is eerder behandeld met enzalutamide voor mCRPC en de behandeling heeft gefaald of is intolerant geworden voor het geneesmiddel. Eerder docetaxel voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker is toegestaan ​​als er ≥4 weken zijn verstreken vanaf de laatste dosis docetaxel. Voorafgaande behandeling met abirateronacetaat in de hormoongevoelige metastatische setting is toegestaan ​​zolang er geen progressie was op dit middel en abirateronacetaat niet werd stopgezet vanwege bijwerkingen (AE's)
• Voor cohorten E en G: heeft docetaxel gekregen voor mCRPC. Voorafgaande behandeling met 1 andere chemotherapie voor mCRPC is toegestaan. Maximaal 2 hormonale manipulaties van de tweede generatie (bijv. abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide, darolutamide of andere hormonale middelen van de volgende generatie [NHA]) zijn toegestaan. Deelnemers die eerder ketoconazol hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte kunnen worden ingeschreven. Als chemotherapie met docetaxel meer dan één keer wordt gebruikt (bijvoorbeeld één keer voor gemetastaseerde hormoongevoelige en één keer voor mCRPC), wordt dit beschouwd als 1 therapie. Eerder docetaxel voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC) is toegestaan ​​als er ≥4 weken zijn verstreken vanaf de laatste dosis docetaxel vóór dag 1 van cyclus 1
• Voor cohort F, H en I: deelnemers moeten eerder zijn behandeld met androgeendeprivatietherapie (ADT) voor gemetastaseerde ziekte. Deelnemers moeten ook eerder zijn behandeld met een NHA (bijv. abirateronacetaat, apalutamide, darolutamide, enzalutamide of andere NHA) of docetaxel voor mHSPC of mCRPC. Voorafgaande behandeling met maximaal 2 chemotherapieën voor mCRPC is toegestaan, evenals maximaal 2 tweede generatie hormonale manipulaties voor mCRPC. Deelnemers die eerder ketoconazol hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte kunnen worden ingeschreven. Docetaxel voor mHSPC is toegestaan ​​naast docetaxel voor mCRPC. Als chemotherapie met docetaxel meer dan één keer wordt gebruikt (bijvoorbeeld één keer voor gemetastaseerde hormoongevoelige en één keer voor mCRPC), wordt dit beschouwd als 1 therapie.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoekstherapie of die niet is hersteld (d.w.z. Graad ≤1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van mAb's die >4 weken eerder zijn toegediend
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, behandeling met abirateron, behandeling met enzalutamide of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie of die niet hersteld is (dwz graad ≤1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediende tussenpersoon
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studiemedicatie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na toewijzing/randomisatie van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de toewijzing/randomisatie van de behandeling
• Eerder behandeld met therapeutische radiofarmaca voor prostaatkanker, zoals Radium-223 of Leutitium-177, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte
• Heeft eerder deelgenomen aan een andere pembrolizumab-studie of heeft eerdere therapie gekregen met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (anti-PD-1), anti-geprogrammeerde celdood ligand 1 (anti-PD-L1) en anti-geprogrammeerde celdood ligand 1 (anti-PD-L2)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Heeft bekende actieve hepatitis B of hepatitis C
• Heeft binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoekstherapie een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Elk gelicentieerd COVID-19-vaccin (ook voor gebruik in noodgevallen) in een bepaald land is toegestaan ​​in het onderzoek, zolang het mRNA-vaccins, adenovirale vaccins of geïnactiveerde vaccins zijn. Deze vaccins zullen op dezelfde manier worden behandeld als elke andere gelijktijdige therapie. Onderzoeksvaccins (dwz vaccins die niet zijn goedgekeurd of goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen) zijn niet toegestaan
• Heeft bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis
• Heeft een 'superscan'-botscan, gedefinieerd als een intense symmetrische activiteit in de botten en verminderde activiteit van het nierparenchym bij de basislijn van de botscan, zodat de aanwezigheid van extra metastasen in de toekomst niet kan worden beoordeeld
• Heeft eerder een vaste stof-, orgaan- of beenmergtransplantatie gehad
• Voor Cohort A: Heeft binnen 6 maanden na aanvang van de studie een of meer toevallen gehad of wordt momenteel behandeld met cytochroom P450-enzym (CYP)-inducerende anti-epileptica voor toevallen
• Voor cohort A: krijgt momenteel sterke of matige remmers van CYP3A4, waaronder azol-antischimmelmiddelen; macrolide-antibiotica; of proteaseremmers
• Voor cohort A: krijgt momenteel sterke of matige inductoren van CYP3A4
• Voor cohort A: heeft myelodysplastisch syndroom
• Voor cohort A: Heeft symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV hartziekte), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of ongecontroleerde hypertensie
• Voor cohort B: eerder behandeld met docetaxel of een ander middel voor chemotherapie voor gemetastaseerde prostaatkanker
• Voor cohort B: heeft perifere neuropathie. Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen ≥2 behalve als gevolg van trauma
• Voor Cohort B: Heeft ascites en/of klinisch significante pleurale effusie
• Voor cohort B: Heeft symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV hartziekte)
• Voor cohort B: krijgt momenteel een van de volgende klassen remmers van CYP3A4: azol-antischimmelmiddelen; macrolide-antibiotica; of proteaseremmers
• Voor cohort C: heeft eerder chemotherapie gekregen voor mCRPC. Eerder docetaxel voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker is toegestaan ​​als er ≥4 weken zijn verstreken vanaf de laatste dosis docetaxel. Deelnemers die abirateronacetaat in hormoongevoelige toestand hebben gekregen, komen niet in aanmerking
• Voor Cohort C: Heeft een voorgeschiedenis van convulsies of een aandoening die vatbaar kan zijn voor convulsies (inclusief, maar niet beperkt tot eerder cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of arterioveneuze misvorming van de hersenen; of intracraniale massa's zoals een schwannoom of meningeoom die oedeem veroorzaken of massa-effect)
• Voor Cohort C: Heeft bekende of vermoede hersenmetastase of leptomeningeale carcinomatose
• Voor cohort C: heeft een voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies binnen 12 maanden na het screeningsbezoek
• Voor cohort C: Heeft hypotensie (systolische bloeddruk 170 mmHg of diastolische bloeddruk >105 mmHg) bij het screeningsbezoek
• Voor cohort C: is binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 behandeld met 5-α-reductaseremmers (bijv. finasteride, dutasteride), oestrogenen en/of cyproteron
• Voor Cohort C: Heeft een voorgeschiedenis van progressie van prostaatkanker op ketoconazol
• Voor Cohort D: Heeft eerder een behandeling gehad met docetaxel of een ander middel voor chemotherapie voor gemetastaseerde prostaatkanker
• Voor cohort D: heeft vooruitgang geboekt met eerdere abirateronacetaat voor de behandeling van castratiegevoelige of resistente gemetastaseerde prostaatkanker
• Voor Cohort D: Heeft eerdere behandeling met abirateronacetaat gestaakt vanwege bijwerkingen
• Voor Cohort D: Is eerder >7 dagen behandeld met ketoconazol voor prostaatkanker
• Voor Cohort D: Heeft eerder een systemische behandeling ondergaan met een azoolgeneesmiddel (bijv. fluconazol, itraconazol) binnen 4 weken na cyclus 1, dag 1
• Voor cohort D: heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 95 mm Hg)
• Voor Cohort D: Heeft een voorgeschiedenis van disfunctie van de hypofyse of bijnier
• Voor cohort D: heeft een klinisch significante hartaandoening zoals blijkt uit een myocardinfarct, of arteriële trombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina, of New York Heart Association klasse II-IV hartaandoening of cardiale ejectiefractiemeting van
• Voor cohort D: heeft atriumfibrilleren of andere hartritmestoornissen die therapie vereisen
• Voor Cohort D: Heeft een voorgeschiedenis van chronische leverziekte
• Voor Cohort D: Krijgt momenteel sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital) tijdens behandeling met abirateronacetaat, CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld thioridazine) of CYP2C8-substraten met een smalle therapeutische breedte. index (bijvoorbeeld pioglitazon)
• Voor cohorten E en F: heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder het normale bereik van de instelling (of lokaal laboratorium), zoals bepaald door middel van multigated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
• Voor cohorten E en F: heeft radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie
• Voor cohorten E en F: heeft een verlenging van het QT-interval met het Fredericia (QTcF)-interval tot >480 milliseconden
• Voor cohorten E en F: heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventies
• Voor cohorten E en F: heeft reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistels van ≥ graad 3
• Voor cohorten E en F: Heeft binnen 12 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een significante cardiovasculaire stoornis gehad, zoals een voorgeschiedenis van New York Heart Association >klasse II congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of cerebrovasculair accident (CVA)/ beroerte, cardiale revascularisatieprocedure of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit
• Voor cohorten E en F: Heeft actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis lenvatinib
• Voor cohorten E en F: heeft gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden
• Voor cohorten G, H en I: heeft een ernstige overgevoeligheidsreactie gehad op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam
• Voor cohorten G, H en I: Heeft symptomatische ascites of pleurale effusie
• Voor cohort I: Heeft klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en/of abdominale carcinomatose
• Voor Cohort I: Heeft eerder een behandeling voor prostaatkanker ondergaan met platinabevattende verbindingen