トリプルネガティブ炎症性乳がんに対する術前化学療法を伴うルキソリチニブ(INCB018424)の研究
トリプルネガティブ炎症性乳がんに対するルキソリチニブ(INCB018424)と術前化学療法の併用の第II相試験
この調査研究では、炎症性乳癌 (IBC) の可能な治療法としてルキソリチニブを研究しています。
以下の薬剤は、ルキソリニチニブと併用されます。
- パクリタキセル(タキソールとも呼ばれる)
- アドリアマイシンとも呼ばれるドキソルビシン
- Cytoxan とも呼ばれるシクロホスファミド
調査の概要
詳細な説明
これは第II相臨床試験です。 第 II 相臨床試験では、治験的介入の安全性と有効性をテストして、介入が特定の疾患の治療に有効かどうかを調べます。 「調査中」とは、介入が研究されていることを意味します。
FDA (米国食品医薬品局) は、炎症性乳癌 (IBC) に対するルキソリチニブを承認していませんが、他の用途には承認されています。
ルキソリチニブは新たに発見された薬で、トリプルネガティブ炎症性乳がんを含むがんにおいて重要である可能性がある経路 (IL6/JAK/Stat 経路と呼ばれる) を遮断することが示されています。 ルキソリチニブは、遺伝子 (DNA) の変化をもたらす可能性のあるタンパク質グループをまとめます。 これらの DNA の変化は、がん細胞の増殖を止める可能性があります。
パクリタキセル(タキソールとも呼ばれる)、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(アドリアマイシンおよびサイトキサン(「AC」)とも呼ばれる)は、FDAが乳癌患者に対して承認した薬剤である。 炎症性乳癌 (IBC) の女性の術前治療として投与すると、癌細胞が死滅することが示されています。 実験室での研究では、ルキソリチニブがパクリタキセルをより効果的にする可能性があることが示されています。
この調査研究では、研究者はルキソリチニブをパクリタキセルと組み合わせた後、標準的な化学療法である AC と組み合わせて評価しています。 研究者はまた、IL6/JAK/Stat 経路がこの薬剤の組み合わせによってどのように影響を受けるかを、生検と手術標本を研究することによって評価します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke University Medical Center
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- MD Anderson Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -参加者は、組織学的に確認された浸潤性乳がんを持っている必要があります。 すべての組織学的サブタイプが適格です。
-患者は、次のように定義されたトリプルネガティブ乳がん(TNBC)として定義された既知のER、PR、およびHER2ステータスを持っている必要があります。
--ERとPR
- 患者は、無傷の乳房を含む炎症性乳癌の臨床診断を受けている必要があります。
- 年齢は18歳以上。 参加者におけるルキソリチニブの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため
- -ECOGパフォーマンスステータス0または1。
参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
- 白血球 ≥ 3,000/mm3
- 絶対好中球数≧1,500/mm3
- 血小板≧100,000/mm3
- -ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限(ULN)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2.5 X 制度上の正常上限
- クレアチニン≤1.5 x 正常またはクレアチニンクリアランス > 60 mL/分/1.73 の施設の上限 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの被験者の場合はm2
- 広範なリンパ節転移の証拠がある患者は許可されます。 広範なリンパ節浸潤は、関与する乳房の外側のリンパ節領域を含む転移性疾患として定義されます。
- 骨または内臓への転移性疾患の関与が最小限の患者が許可されます。 最小限の転移性疾患は、次のように定義されます。
- 男性と女性の両方が許可されています。
- 発育中のヒト胎児に対するルキソリチニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に化学療法が完了するまで、適切な避妊法(ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲)を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
- -心エコー図(ECHO)またはMUGAで計算されたLVEF > 50%
- 一方の乳房が炎症性乳癌の基準を満たし、どちらの乳癌も以前に治療を受けていない限り、患者は両側性乳癌である可能性があります。
除外基準:
- 参加者は、他の治験薬を受け取っていない可能性があります。
- 既知の脳転移を有する参加者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。
- -ルキソリチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
- グレープフルーツジュースを含む、CYP3A4の強力な阻害剤である薬物または物質を受け取っている参加者は不適格です。 フルコナゾールを投与されている参加者も対象外です。 (強力な阻害剤とウォッシュアウト期間の完全なリストについては、付録 B を参照してください)。
- 1日1回プレドニゾン10mg相当を超える慢性コルチコステロイド使用。
- -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
- パクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドには催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 これらの薬剤による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が試験で治療を受けている場合は授乳を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
- 他の悪性腫瘍の既往歴のある方は、以下の場合を除いて対象外となります。 他の悪性腫瘍の病歴があり、少なくとも 3 年間無病であり、治験責任医師によってその悪性腫瘍の再発リスクが低いと見なされている場合、対象となります。 過去 3 年以内に診断および治療された次のがんを有する個人が対象となります: 非浸潤性子宮頸がん、および皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
- 併用抗レトロウイルス療法を受けている既知のHIV陽性者は、他のすべての基準を満たしている限り資格があります。 併用抗レトロウイルス療法を受けていない既知のHIV陽性者は、骨髄抑制療法で治療すると致死的な感染症のリスクが高くなるため、適格ではありません。 適切な研究は、必要に応じて併用抗レトロウイルス療法を受けている参加者で実施されます。
- 臨床的に重大な吸収不良症候群。
- 患者は、抗腫瘍療法としてパクリタキセル、ドキソルビシン、またはシクロホスファミドを受けていない可能性があります。
- -影響を受けた乳房への以前の放射線療法を受けた患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:パクリタキセル(12週間)
パクリタキセルを毎週投与し、続いて標準のドキソルビシンとジクロホスファミド (AC) を 2 週間ごとに術前に 4 サイクル投与します。
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15 または 20 mg を 1 日 2 回経口摂取。
ルキソリチニブの慣らし期間は 7 日間続きます。ルキソリチニブ部分の治療は12週間続きます。
他の名前:
80 mg/m2、IV (静脈内) 毎週、12 週間。
他の名前:
60 mg/m2、IV (静脈内) 14 日ごとに 4 回投与。
他の名前:
600 mg/m2、IV (静脈内) 14 日ごとに 4 回投与。
他の名前:
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実験的:ルキソリチニブとパクリタキセル (12 週間)
パクリタキセルはルキソリチニブを毎日投与し、続いて標準ドキソルビシンとシクロホスファミド (AC) を 2 週間ごとに術前に 4 サイクル投与します。
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15 または 20 mg を 1 日 2 回経口摂取。
ルキソリチニブの慣らし期間は 7 日間続きます。ルキソリチニブ部分の治療は12週間続きます。
他の名前:
80 mg/m2、IV (静脈内) 毎週、12 週間。
他の名前:
60 mg/m2、IV (静脈内) 14 日ごとに 4 回投与。
他の名前:
600 mg/m2、IV (静脈内) 14 日ごとに 4 回投与。
他の名前:
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実験的:ルキソリチニブとパクリタキセル(12週間)
パクリタキセルはルキソリチニブを毎日投与し、続いて標準ドキソルビシンとシクロホスファミド (AC) を 2 週間ごとに術前に 4 サイクル投与します。
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15 または 20 mg を 1 日 2 回経口摂取。
ルキソリチニブの慣らし期間は 7 日間続きます。ルキソリチニブ部分の治療は12週間続きます。
他の名前:
80 mg/m2、IV (静脈内) 毎週、12 週間。
他の名前:
60 mg/m2、IV (静脈内) 14 日ごとに 4 回投与。
他の名前:
600 mg/m2、IV (静脈内) 14 日ごとに 4 回投与。
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ルキソリチニブ単独またはルキソリチニブとパクリタキセルの7日間の導入期間期治療に対する生物学的反応
時間枠:7日
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7 日間の導入期治療に対する生物学的反応。導入期前のサンプルの中等度/高陽性 (pSTAT3 陽性) から陰性または弱陽性/曖昧 (pSTAT3) へのリン酸化 STAT3 (pSTAT3) 発現の変化として定義されます。 -negative) 実行後のサンプルでは。
pSTAT3 の状態は、陽性および陰性対照と比較して、陽性細胞のパーセントおよび染色の強さ (弱対強/中程度) を評価することによって決定されました。
T スコアは、染色された細胞のパーセントと染色の強度に基づいて計算され、次のように解釈されました。スコア 0 ~ 4 は陰性/弱陽性 (pStat3 陰性)、5 ~ 8 は中等度/高陽性 (pStat3 陽性) です。
したがって、pStat3 陰性は、生物学的反応または pSTAT3 レベルの低下を示します。
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7日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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術前治療後の病理学的完全奏効率(pCR)
時間枠:28週間
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病理学的完全奏効率(pCR)は、術前治療後の乳房および腋窩リンパ節内に浸潤癌が存在しないこととして定義されます。
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28週間
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慣らし治療後のSTAT3遺伝子発現の変化を評価する
時間枠:7日
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治療前とルキソリチニブの導入後(7日間のルキソリチニブ単独投与後、または毎週1回のパクリタキセル投与後)の生検標本間のSTAT3遺伝子発現の変化。
RNA-seqは、腫瘍ペアのサブセットに対して実行されました(導入治療グループあたりn=4)。
JAK-STAT および IL-6 ホールマーク シグネチャの濃縮分析により、STAT3 遺伝子発現の尺度として遺伝子セット変異分析 (GSVA) 濃縮スコアが得られました。
GSVA エンリッチメント スコアは、複数の遺伝子の同時発現を 1 つの値に要約する、単位のない連続的な測定値です。
正の値はパスウェイシグネチャーの濃縮度が高いことを示し、負の値はパスウェイサインの濃縮度が低いことを示します。したがって、ランニング前からランニング後の値の負の変化は、治療後の STAT3 発現の減少を示し、正の値は、治療後の STAT3 発現の増加を示します。
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7日
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無病生存期間 (DFS) として定義される有効性を決定する
時間枠:2年
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無病生存期間(DFS)は、手術を受けた患者のサブセット(n=21)における、再発、対側がん、何らかの原因による死亡、乳房以外の二次原発がんが発生するまでの手術時間として定義されます。
DFS は最後の評価日に検閲されました。
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2年
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治療失敗までの時間 (TTF) として定義される有効性の判定
時間枠:2年
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このエンドポイントは現在、イベントフリー生存期間 (EFS) としてよく知られています。
再発、対側がん、何らかの原因による死亡、乳房以外の二次原発がん、または術前療法または外科的に切除できない疾患の治療中に進行性疾患が発生するまでの治療開始時点として定義されます。それ以外の場合は、最終的な疾患追跡調査で検閲されます。
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2年
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全生存期間 (OS) として定義される有効性を決定する
時間枠:2年
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全生存期間(OS)は、手術から何らかの原因で死亡するまで、または治療の開始から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。
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2年
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術前治療後の残存がん負担(RCB)の違いを評価する
時間枠:28週間
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残存癌量(RCB)は、Symmans et al、2007 に記載されているように、原発腫瘍の寸法、腫瘍床の細胞性、および腋窩リンパ節量から導出される連続変数(RCB0 ~ RCB-IV)です。ここで、RCB-0 は病理学的完全奏効 (pCR) に相当し、最良の予後と考えられ、RCB-IV は最悪の予後と考えられます。
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28週間
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治療中のインターロイキン 6 (IL-6) 血漿レベルの変化
時間枠:28週間
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インターロイキン (IL-6) および C 反応性タンパク質 (CRP) の上昇は、乳がん患者の臨床転帰の悪化と関連しています。
STAT3経路が治療群で変化したかどうかを判断するために、ウィンドウフェーズ前のサンプルと比較したウィンドウフェーズ後のサンプルにおけるJAKSTAT3またはIL-6経路関連遺伝子サインの濃縮を分析しました。
JAK-STAT および IL-6 ホールマーク シグネチャーの濃縮分析は、遺伝子セット変異分析 (GSVA) パッケージを使用して計算されました。
各病院は、CRP および IL-6 の測定に関する施設ガイドラインに従いました。
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28週間
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治療中のC反応性タンパク質(CRP)血漿レベルの変化
時間枠:28週間
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ルキソリチニブに対する全身性生物学的反応は、血清 IL-6 および c 反応性タンパク質 (CRP) レベルを使用して評価されました。
CRP レベルは予後不良と炎症反応の増加に関連しています。
したがって、pSTAT3 染色と組み合わせた CRP レベルは、ルキソリチニブ治療の恩恵を受ける患者を選択するためのより信頼性の高い方法として使用できる可能性があります。
治療全体にわたるルキソリチニブの効果をさらに分析するために、プレウィンドウフェーズ、ポストウィンドウフェーズ、ルキソリチニブの有無にかかわらず12週間のネオアジュバントパクリタキセル後、および手術直前(手術前)に患者からCRP評価用の血清を採取しました。
各病院は CRP 測定に関する施設ガイドラインに従いました。
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28週間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Filipa Lynce, MD、Dana-Farber Cancer Institute
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 16-151
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