新たに診断された脳腫瘍患者におけるテモゾロミドおよび放射線療法によるマリゾミブの研究
新たに診断された WHO グレード IV の悪性神経膠腫患者におけるテモゾロミドおよび放射線療法によるマリゾミブの第 1b 相多施設共同非盲検試験
調査の概要
詳細な説明
神経膠腫は、中枢神経系 (CNS) の原発性悪性腫瘍の約 80% を占め、WHO グレード IV の悪性神経膠腫 (G4 MG; 膠芽腫および神経膠肉腫を含む) が神経膠腫の大部分を占めており、本質的に不治です。 現在、新たに診断された G4 MG に対する標準的な治療戦略は、外科的切除と併用およびアジュバント テモゾロミド (TMZ) による放射線療法 (RT) のみです。 しかし、化学療法や RT に対する抵抗性があると再発率が高くなり、生存期間の中央値は約 15 ～ 16 か月になります。 新たに診断された G4 MG における TMZ および RT へのベバシズマブ (BEV) の追加 (Chinot 2014) に対する生存の利点は実証されていないため、代替の有望な治験薬をテストする必要があります。
プロテアソームを標的とすることは、多発性骨髄腫 (MM) の治療において十分に検証された標的であり、神経膠腫細胞のプロテアソームを標的とすることで有意な抗腫瘍活性が示されることが前臨床の証拠によって示唆されています。 プロテアソーム活性は、正常な人間の脳と比較して、患者由来膠芽腫 (GBM) 組織で上昇しています。 重要なことに、前臨床の証拠は、プロテアソーム阻害がGBM細胞株を照射およびTMZに感作することを示しています。 さらに、ボルテゾミブ (BTZ、現在 MM の治療用に承認されている 3 つのプロテアソーム阻害剤 [PI] の 1 つ) と TMZ の組み合わせは、in vitro で相乗的な膠芽腫細胞死をもたらし、BTZ は in vitro で感受性および耐性の細胞株で神経膠腫細胞の生存を減少させます。 TMZへ。
in vitro での GBM 細胞に対する活性にもかかわらず、BTZ は血液脳関門を通過しないため、動物モデルや臨床では効果がないことが証明されています。 対照的に、マリゾミブ (MRZ) - 強力で不可逆的な 20S PI は、以前の臨床研究で示されているように、血液脳関門を通過するという PI の中でも独特の属性を持っています。 これらのデータは、再発性 G4 MG 患者を対象とした進行中の臨床試験で、MRZ と BEV の併用の検討を促しました。 この進行中の試験（MRZ-108）の用量漸増部分では、12 人の患者に MRZ を週 1 回 3 週間（0.55、0.7、および 0.8 mg/m2 を 10 分間かけて静脈内（IV）注入）、BEV をオンにして投与しました。 28 日サイクルの 1 週目と 3 週目 (10 mg/kg IV)。 2016 年 4 月の時点で、これら 12 人の患者のうち 7 人が 4 か月以上にわたって研究を受けていました。5 人は部分奏効 (2 回以上の連続した MRI スキャンで腫瘍の放射線学的証拠がなかった 2 人の患者を含む) で、2 人の患者は最良の反応が安定していました。疾患。 これらの 12 人の患者のうち 4 人は 6 か月以上治療を受けており、そのうち 3 人は研究を続けています。 MRZ の第 2 相推奨用量 (RP2D) は 0.8 mg/m2 と決定されました。 現在、24 人の患者の拡張コホートが研究のフェーズ 2 部分に登録されています。 次のフェーズでは、再発性 G4 MG 患者の MRZ 単独 (BEV なし) による治療が行われ、2016 年の第 2 四半期に患者の登録が開始されました。
前臨床神経膠腫モデルで実証された PI の活性、および神経膠芽腫細胞に対する PI と TMZ の相乗活性は、CNS にアクセスする MRZ の能力とともに、MRZ と TMZ の組み合わせの治療上の利点を評価するための説得力のある理論的根拠を提供します。プロテアソーム阻害のための脳浸透オプションが現在利用できないG4 MG患者。
ごく最近、FDA は、標準治療のオプションとして、標準治療の RT および TMZ に加えて、腫瘍治療領域 (Optune) を使用する新しい治療装置を承認しました。 オプチューンは、GBM 患者の無増悪生存期間と全生存期間の両方を大幅に改善することが示されています。 12 人の患者の追加コホートは、MRZ および TMZ と組み合わせてオプチューンで治療されます。北米では、オプチューン群は米国の治験施設に対してのみ提供されており、カナダの治験施設には提供されていません。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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La Jolla、California、アメリカ、92037
- University of California San Diego Medical Center
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Orange、California、アメリカ、92868
- UC Irvine
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Santa Monica、California、アメリカ、90404
- John Wayne Cancer Center Outpatient Clinic
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern Center for Clinical Research
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke Cancer Center
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Pennsylvania
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Hershey、Pennsylvania、アメリカ、17033
- Pennsylvania State University College of Medicine
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2M9
- Princess Margaret Cancer Centre
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Zurich、スイス、8091
- University of Zurich Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
- -インフォームドコンセント文書の署名時にOptune™に割り当てられた人の年齢が18歳以上または22歳以上の男性および女性。
- 組織学的に確認された、新たに診断されたG4 MG
- Karnofsky Performance Status (KPS) スコア ≥ 70%
- 併用治療の場合：最初のMRZ投与の8週間前までの事前の腫瘍切除または生検
- アジュバント治療の場合: 手術に起因するすべての AE は、NCI-CTCAE (v. 4.03) グレード ≤ 1
- -最初のMRZ投与前の14日間のコルチコステロイドの安定または減少用量
- 併用治療の場合：MRZまたはBTZ、カーフィルゾミブ（CFZ）、またはイキサゾミブ（IXZ）を含む他のPIによる前治療なし
- アジュバント治療の場合：BTZ、CFZ、またはIXZによる前治療なし
- -治験薬の初回投与前4週間以内に治験薬なし
- 十分な血液、腎、および肝機能
- -患者は登録前に少なくとも14日間発作がなく、AEDによる治療を受ける患者は登録前に少なくとも14日間安定した用量でなければなりません
- -既知のHIV感染、慢性B型肝炎、またはC型肝炎感染の欠如; -経口薬の摂取を妨げる可能性のある他の深刻な病状がない
- プロテアソーム活性とバイオマーカーの状態の測定に適したアーカイブ腫瘍組織を有する患者は、組織にアクセスしてテストする許可を与える必要があります。 アーカイブ腫瘍組織を持たない患者は、用量漸増段階に適格ですが、研究の用量拡大段階には適格ではありません
- -出産の可能性のある女性および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性の場合、患者は治療期間中および最後の研究治療から1か月間避妊措置を講じることに同意する必要があります
- -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を喜んで順守できる
除外基準:
- -研究結果を妨げる可能性のある併用または併用療法
- -6か月以内の血栓性または出血性脳卒中または心筋梗塞の病歴
- -脳腫瘍に対する他の化学療法または抗腫瘍治療（このプロトコルの選択基準で必要とされる治療法以外）
- 妊娠中または授乳中
- -研究要件の遵守を制限する制御されていない併発疾患、または重大な免疫不全状態に関連する障害
- -3年以内に治療を必要とする既知の他の以前/現在の悪性腫瘍 根治目的で治療された疾患を除く
- -治験責任医師または医療モニターによって判断された研究からのデータを解釈する能力を混乱させる併存疾患
- Optune™ によるアジュバント治療に登録されている患者は、22 歳未満で、アクティブな医療機器が埋め込まれている、頭蓋に欠陥がある、頭部に弾丸の破片がある、導電性ハイドロゲルに過敏である、干渉する可能性のある頭皮の状態である場合は除外されます。デバイス、またはテント上ではない GBM を装着した状態で。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ステージ 1: 併用療法
MRZ + TMZ + RT 併用治療を完了した患者は、補助治療に進むことができます。 |
MRZ の用量は、併用治療中の 1、8、15、29、および 36 日目に 10 分間にわたり IV で投与される 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ の用量は、アジュバント治療中の 28 日ごとに 1、8、15 日目に 10 分間にわたり IV で 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ 注入の前に IV 水分補給が行われます。
他の名前：
TMZ は、1 日目から開始して 6 週間、1 日 1 回、週 7 日、75 mg/m2 の用量で併用治療中に投与されます。 TMZ は、アジュバント治療中、1 日 1 ～ 5 日、サイクルごとに 1 日 1 回、用量範囲 150 ～ 200 mg/m2 で投与されます。
他の名前：
フォーカル RT は、併用療法中の 1 日目から開始して、1 日 1 回、週 5 日、6 週間にわたって 30 回、総線量 60 Gy で投与されます。
他の名前：
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実験的：ステージ 1: 補助療法
MRZ+TMZ
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MRZ の用量は、併用治療中の 1、8、15、29、および 36 日目に 10 分間にわたり IV で投与される 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ の用量は、アジュバント治療中の 28 日ごとに 1、8、15 日目に 10 分間にわたり IV で 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ 注入の前に IV 水分補給が行われます。
他の名前：
TMZ は、1 日目から開始して 6 週間、1 日 1 回、週 7 日、75 mg/m2 の用量で併用治療中に投与されます。 TMZ は、アジュバント治療中、1 日 1 ～ 5 日、サイクルごとに 1 日 1 回、用量範囲 150 ～ 200 mg/m2 で投与されます。
他の名前：
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実験的：ステージ 2: 用量拡大
MRZ + TMZ + RT に続いて MRZ + TMZ ステージ2（用量拡大）：最低12人から最大約18人の追加の評価可能な患者が、併用治療（MRZ + TMZ + RT）の後にアジュバント治療（MRZ + TMZ）が続くコホートに登録されます。用量漸増（ステージ 1）で決定された各治療レジメンの MTD、および推奨される第 2 相用量（RP2D）の予備的活性を評価します。 |
MRZ の用量は、併用治療中の 1、8、15、29、および 36 日目に 10 分間にわたり IV で投与される 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ の用量は、アジュバント治療中の 28 日ごとに 1、8、15 日目に 10 分間にわたり IV で 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ 注入の前に IV 水分補給が行われます。
他の名前：
TMZ は、1 日目から開始して 6 週間、1 日 1 回、週 7 日、75 mg/m2 の用量で併用治療中に投与されます。 TMZ は、アジュバント治療中、1 日 1 ～ 5 日、サイクルごとに 1 日 1 回、用量範囲 150 ～ 200 mg/m2 で投与されます。
他の名前：
フォーカル RT は、併用療法中の 1 日目から開始して、1 日 1 回、週 5 日、6 週間にわたって 30 回、総線量 60 Gy で投与されます。
他の名前：
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実験的：オプチューンアーム
MRZ + TMZ + オプチューン
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MRZ の用量は、併用治療中の 1、8、15、29、および 36 日目に 10 分間にわたり IV で投与される 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ の用量は、アジュバント治療中の 28 日ごとに 1、8、15 日目に 10 分間にわたり IV で 0.55 ～ 1.2 mg/m2 の範囲です。 MRZ 注入の前に IV 水分補給が行われます。
他の名前：
TMZ は、1 日目から開始して 6 週間、1 日 1 回、週 7 日、75 mg/m2 の用量で併用治療中に投与されます。 TMZ は、アジュバント治療中、1 日 1 ～ 5 日、サイクルごとに 1 日 1 回、用量範囲 150 ～ 200 mg/m2 で投与されます。
他の名前：
腫瘍治療領域 1 日 18 時間以上装着する治療装置。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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併用療法 (MRZ + TMZ + RT) と補助療法 (MRZ + TMZ) の両方について、MRZ の最大耐用量 (MTD) と第 2 相推奨用量 (RP2D) を決定する
時間枠：42日間の併用治療と28日間のサイクル1アジュバント治療
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各用量漸増アームにおける用量制限毒性 (DLT) を評価する
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42日間の併用治療と28日間のサイクル1アジュバント治療
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アジュバント治療中の有害事象を評価する
時間枠：治験薬初回投与から最終投与28日後まで
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術後補助療法を開始する患者における、Optune™ を追加した MRZ と TMZ の併用の安全性を評価すること
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治験薬初回投与から最終投与28日後まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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拡大された患者群における併用療法および補助療法のMRZ RP2Dを確認する
時間枠：研究の用量拡大段階における同時（10週間の治療期間の42日間の投与）および補助（1回または複数の28日サイクル）治療期間中に行われた評価
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有害事象の評価
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研究の用量拡大段階における同時（10週間の治療期間の42日間の投与）および補助（1回または複数の28日サイクル）治療期間中に行われた評価
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併用療法および補助療法中の有害事象の評価
時間枠：治験薬初回投与から最終投与28日後まで
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有害事象の評価
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治験薬初回投与から最終投与28日後まで
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MRZ + TMZ + RT の活性 (全生存期間 [OS]) を評価する
時間枠：生存は、併用および補助治療期間を通じて監視され、2年間の長期追跡期間中は3か月ごとに監視されます
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あらゆる原因による死亡を含む
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生存は、併用および補助治療期間を通じて監視され、2年間の長期追跡期間中は3か月ごとに監視されます
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MRZ + TMZ + RT の活性 (無増悪生存期間 [PFS]) を評価する
時間枠：併用 trt 中の 10 週目およびアジュバント治療中の偶数サイクルごとの MRI 評価、治療期間中の死亡のモニタリング、および 2 年間の長期追跡中の 3 か月ごとの疾患の進行と死亡のモニタリング
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腫瘍反応の評価に使用される RANO 基準
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併用 trt 中の 10 週目およびアジュバント治療中の偶数サイクルごとの MRI 評価、治療期間中の死亡のモニタリング、および 2 年間の長期追跡中の 3 か月ごとの疾患の進行と死亡のモニタリング
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MRZ 薬物動態 - 最大血清濃度 (Cmax)
時間枠：ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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MRZ注入停止後に測定
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ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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MRZ 薬物動態 - 消失半減期 (t1/2)
時間枠：ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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点滴中止後60分までのMRZ血清中濃度より算出
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ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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MRZ 薬物動態 - 血中濃度-時間曲線下面積 (AUC0-t、AUC0-inf)
時間枠：ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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点滴中止後60分までのMRZ血清中濃度より算出
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ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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MRZ 薬物動態 - クリアランス (CL)
時間枠：ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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点滴中止後60分までのMRZ血清中濃度より算出
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ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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MRZ 薬物動態 - 分布量 (Vd)
時間枠：ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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点滴中止後60分までのMRZ血清中濃度より算出
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ステージ 1 の 1 日目と 8 日目 (用量漸増)
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TMZ血清濃度
時間枠：1週目の1日目（D1）および2週目の1日目（D8）に、TMZ血清濃度を治療前、投与60分後および投与24時間後に測定する（9日目のTMZ投与の前）。
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MRZがTMZ血清濃度に影響を与えるかどうかを確認するために、TMZ血清濃度のピークおよびトラフを測定します。
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1週目の1日目（D1）および2週目の1日目（D8）に、TMZ血清濃度を治療前、投与60分後および投与24時間後に測定する（9日目のTMZ投与の前）。
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運動失調症の評価と評価のためのスケール (SARA) を使用して、神経学的協調を評価します。
時間枠：評価は、ベースライン時と、併用治療中の 1、5、および 8 週目、アジュバント治療中の各サイクルの 1 日目、および治療訪問の終了時 (治験薬の最終投与から 28 日後) に行われました。
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標準化された評価尺度を使用した神経学的協調の研究者評価
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評価は、ベースライン時と、併用治療中の 1、5、および 8 週目、アジュバント治療中の各サイクルの 1 日目、および治療訪問の終了時 (治験薬の最終投与から 28 日後) に行われました。
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MRZ + TMZ + オプチューンの活性 (全生存期間 [OS]) を評価する
時間枠：生存は、併用および補助治療期間を通じて監視され、2年間の長期追跡期間中は3か月ごとに監視されます
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あらゆる原因による死亡を含む
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生存は、併用および補助治療期間を通じて監視され、2年間の長期追跡期間中は3か月ごとに監視されます
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MRZ + TMZ + オプチューンの活性 (無増悪生存期間 [PFS]) を評価する
時間枠：併用治療中の 10 週目および補助治療中の偶数サイクルごとの MRI 評価、治療期間中の死亡のモニタリング、および 2 年間の長期フォローアップ中の 3 か月ごとの疾患の進行と死亡のモニタリング
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腫瘍反応の評価に使用される RANO 2010 基準
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併用治療中の 10 週目および補助治療中の偶数サイクルごとの MRI 評価、治療期間中の死亡のモニタリング、および 2 年間の長期フォローアップ中の 3 か月ごとの疾患の進行と死亡のモニタリング
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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